Mendelsche Wiederholungsrisikoberechnung

Die Berechnung des Mendelschen Wiederholungsrisikos leitet die Wahrscheinlichkeit ab, dass eine monogene Erkrankung aufgrund der Segregationsgesetze erneut auftritt, und verfeinert diese Ausgangsbasis anschließend unter Verwendung aller verfügbaren Informationen mittels Bayes'scher Analyse. Ein einfaches Verhältnis – die Hälfte für das Kind eines autosomal-dominanten Trägers, ein Viertel für autosomal-rezessive Eltern – ist lediglich ein Ausgangspunkt, der durch Stammbaumstruktur, Alter und Testergebnisse stark modifiziert werden kann.

Definition

Die Berechnung des Mendelschen Wiederholungsrisikos ist die Schätzung der Wiederholungswahrscheinlichkeit für eine monogene Erkrankung aus Segregationsverhältnissen, modifiziert durch Bayes'sche bedingte Wahrscheinlichkeiten, die Stammbaum-, Phänotyp-, Alters- und Testinformationen einbeziehen.

Scope

Dieser Eintrag behandelt die Segregationsverhältnisse für die wichtigsten Mendelschen Muster und den Bayes'schen Rahmen, der eine A-priori-Wahrscheinlichkeit mit bedingten Informationen kombiniert, um ein A-posteriori- (End-)Risiko zu ergeben. Es handelt sich um eine methodologische Referenz und liefert keine Risikozahlen für einzelne Konsultanden.

Core questions

• Welches Ausgangsrisiko impliziert jedes Mendelsche Vererbungsmuster?
• Wie kombiniert die Bayes'sche Analyse das A-priori-Risiko mit bedingter Evidenz wie dem nicht betroffenen Status oder einem normalen Testergebnis?
• Wie hängen A-priori-, bedingte, gemeinsame und A-posteriori-Wahrscheinlichkeiten in einer Risikotabelle zusammen?

Key concepts

• Segregationsverhältnisse (1/2, 1/4)
• Autosomal-dominante, -rezessive und X-chromosomale Muster
• A-priori-Wahrscheinlichkeit
• Bedingte Wahrscheinlichkeit
• Gemeinsame und A-posteriori-Wahrscheinlichkeit
• Bayes'sches Theorem in der Beratung
• Auswirkung nicht betroffener Nachkommen auf das Trägerrisiko

Mechanisms

Die Berechnung beginnt mit einer A-priori-Wahrscheinlichkeit aus der Mendelschen Segregation – zum Beispiel der 1/2-Chance, dass das Kind eines autosomal-dominanten Trägers das Allel erbt. Die Bayes'sche Analyse multipliziert diese A-priori-Wahrscheinlichkeit dann mit bedingten Wahrscheinlichkeiten, die beobachtete Evidenz widerspiegeln, wie z. B. mehrere nicht betroffene Kinder (was das A-priori-Trägerrisiko einer Frau für eine X-chromosomale Erkrankung senkt) oder einen normalen molekularen Test. Die Division der gemeinsamen Wahrscheinlichkeit jedes Pfades durch deren Summe ergibt das A-posteriori- oder Endrisiko. Diese Struktur ermöglicht es, unabhängige Evidenz kohärent zu einer einzigen Zahl zu kombinieren.

Clinical relevance

Die Bayes'sche Wiederholungsrisikoberechnung ist eine Kernkompetenz in der klinischen Genetik und erklärt, warum zwei Konsultanden mit der gleichen Familienanamnese unterschiedliche Endrisiken tragen können. Dieser Eintrag beschreibt die Methode; er ist Referenzmaterial und kein Ersatz für eine individualisierte klinische Beurteilung oder genetische Beratung.

Epidemiology

Der Ansatz gilt für Zustände, die anerkannten Mendelschen Mustern folgen – autosomal-dominante, autosomal-rezessive und X-chromosomal-rezessive Erkrankungen – bei denen die Ausgangsverhältnisse fest sind, aber die Endrisiken mit Stammbaumdaten, Trägerfrequenzen und der Sensitivität verfügbarer Gentests variieren.

History

Das Bayes'sche Denken hielt Mitte des 20. Jahrhunderts Einzug in die genetische Beratung, wobei Edmond Murphy und Gary Chase zu denjenigen gehörten, die seine Anwendung für Trägerrisikoprobleme systematisierten. Ausgearbeitete Beispieltexte von Bridge und Young machten dann die A-priori-bedingte-A-posteriori-Tabelle zu einem Standardwerkzeug, und das Aufkommen molekularer Tests fügte der Berechnung leistungsstarke neue bedingte Terme hinzu.

Key figures

• Thomas Bayes
• Edmond Murphy
• Ian Young
• Peter Bridge

Seminal works

• young-2007
• bridge-1997

Frequently asked questions

Warum ist das Wiederholungsrisiko des Kindes nicht einfach das Mendelsche Verhältnis?

Das Mendelsche Verhältnis ist nur die A-priori-Wahrscheinlichkeit; die Bayes'sche Analyse passt es unter Verwendung zusätzlicher Informationen wie nicht betroffener Verwandter oder normaler Testergebnisse an, was das Endrisiko erheblich erhöhen oder senken kann.

Was enthält eine Bayes'sche Risikotabelle?

Sie listet die konkurrierenden Hypothesen (zum Beispiel Träger versus Nicht-Träger), ihre A-priori-Wahrscheinlichkeiten, die bedingten Wahrscheinlichkeiten der beobachteten Evidenz unter jeder Hypothese, die daraus resultierenden gemeinsamen Wahrscheinlichkeiten und die normalisierten A-posteriori-Wahrscheinlichkeiten auf.