Alters- und geschlechtsabhängige Risiken

Viele genetische Risiken sind nicht fixiert, sondern hängen von Alter und Geschlecht ab. Wenn eine Störung eine unvollständige oder altersabhängige Penetranz aufweist, ändert sich die Wahrscheinlichkeit, dass eine gefährdete Person Träger ist – und erkrankt ist –, wenn sie den Altersbereich des Beginns unbeeinträchtigt durchläuft, und einige Zustände äußern sich bei Männern und Frauen unterschiedlich oder bergen unterschiedliche Lebenszeitrisiken.

Definition

Alters- und geschlechtsabhängige Risiken sind Rezidiv- oder Beginnwahrscheinlichkeiten, die mit dem Alter (durch altersabhängige Penetranz) und dem Geschlecht (durch geschlechtsbeeinflusste oder geschlechtslimitierte Expression) des Probanden variieren und als bedingte Terme in die Risikoberechnung einbezogen werden.

Scope

Dieser Eintrag behandelt die altersabhängige Penetranz, die Verwendung von Haftungs- oder Überlebenskurven zur Aktualisierung des Risikos mit zunehmendem Alter einer Person sowie die geschlechtsabhängige Expression und das Risiko. Er erklärt, wie diese Faktoren in die Bayes'sche Rezidivberechnung einfließen. Es handelt sich um eine methodische Referenz und nicht um eine individuelle Risikobewertung.

Core questions

• Wie senkt das Unbeeinträchtigtbleiben über einen Teil des Risikobereichs das Trägerrisiko einer Person?
• Wie werden Alters-des-Beginns- (Penetranz-) Kurven als bedingte Wahrscheinlichkeiten verwendet?
• Wann und warum unterscheiden sich genetische Risiken zwischen den Geschlechtern?

Key concepts

• Unvollständige Penetranz
• Altersabhängige Penetranz
• Alters-des-Beginns-Kurven
• Bedingte Wahrscheinlichkeit ab aktuellem Alter
• Geschlechtslimitierte und geschlechtsbeeinflusste Expression
• Lebenszeitrisiko versus aktuelles Risiko

Mechanisms

Bei einer altersabhängigen Störung steigt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Genträger eine manifeste Erkrankung aufweist, mit dem Alter entlang einer Penetranzkurve. Ein gefährdeter Verwandter, der in einem bestimmten Alter unbeeinträchtigt bleibt, ist daher weniger wahrscheinlich ein Träger als bei der Geburt, und diese Wahrscheinlichkeit wird als bedingte Wahrscheinlichkeit in eine Bayes'sche Tabelle eingegeben, wodurch das posteriore Trägerrisiko mit zunehmendem Alter der Person sinkt. Das Geschlecht spielt auf zwei Arten eine Rolle: Einige Zustände treten nur bei einem Geschlecht (geschlechtslimitiert) oder leichter bei einem Geschlecht (geschlechtsbeeinflusst) auf, und einige verleihen unterschiedliche Lebenszeitrisiken je nach Geschlecht, sodass derselbe Genotyp unterschiedliche Wahrscheinlichkeiten für einen Mann und eine Frau ergibt.

Clinical relevance

Die Berücksichtigung von Alter und Geschlecht verhindert sowohl eine Über- als auch eine Unterbewertung des Risikos, und Kliniker, die eine angegebene Zahl beurteilen, sollten die Alters- und Geschlechtsannahmen kennen, die ihr zugrunde liegen. Dieser Eintrag beschreibt, wie diese Faktoren modelliert werden; er ist Referenzmaterial und keine Grundlage für individuelle Screening- oder Reproduktionsentscheidungen.

Epidemiology

Die altersabhängige Penetranz ist bei Mendelscherkrankungen mit spätem Beginn, wie der Huntington-Krankheit und vielen erblichen Krebssyndromen, prominent, wo das Lebenszeitrisiko über Jahrzehnte hinweg ansteigt. Geschlechtsabhängige Unterschiede treten bei X-chromosomalen Erkrankungen und bei geschlechtslimitierten oder hormonell beeinflussten Phänotypen auf; veröffentlichte Penetranzschätzungen variieren je nach Studie und Erfassung.

History

Die Notwendigkeit, das Risiko mit dem Alter zu aktualisieren, wurde frühzeitig bei der Beratung für spät einsetzende Erkrankungen erkannt, bei denen unbeeinträchtigte gefährdete Verwandte sich deutlich von Neugeborenen unterscheiden. Daten zum Erkrankungsalter wurden in Penetranzkurven formalisiert, die als bedingte Wahrscheinlichkeiten verwendet wurden, und große Trägerkohortenstudien verfeinerten später alters- und geschlechtsspezifische Risikoschätzungen für erbliche Krebssyndrome, wodurch die in der Beratung verwendeten Zahlen präzisiert wurden.

Key figures

• Ian Young
• Peter Harper

Seminal works

• young-2007
• harper-2010

Frequently asked questions

Warum sinkt die Trägerwahrscheinlichkeit einer gefährdeten Person, wenn sie ohne Symptome älter wird?

Bei einer altersabhängigen Störung wird ein echter Träger mit zunehmendem Alter immer wahrscheinlicher die Erkrankung zeigen, sodass das Unbeeinträchtigtbleiben über einen Teil des Beginn-Bereichs ein Beweis ist – der über das Bayes'sche Theorem eingegeben wird –, dass die Person möglicherweise kein Träger ist.

Warum kann ein genetisches Risiko zwischen Männern und Frauen unterschiedlich sein?

Einige Zustände äußern sich nur oder stärker bei einem Geschlecht, und einige verleihen unterschiedliche Lebenszeitrisiken je nach Geschlecht, sodass derselbe Genotyp je nach Geschlecht des Probanden zu unterschiedlichen Wahrscheinlichkeiten führen kann.