Monogene Erbkrankheiten

Monogene Erbkrankheiten sind Störungen, die primär durch eine Mutation in einem einzelnen Gen verursacht werden und Vererbungsmuster aufweisen, die den Mendelschen Regeln folgen. Dazu gehören autosomal-dominante, autosomal-rezessive und X-chromosomal gebundene Erkrankungen sowie Störungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA verursacht werden. Obwohl jede einzelne Störung in der Regel selten ist, betreffen sie zusammen einen erheblichen Teil der Bevölkerung und waren von zentraler Bedeutung für das Verständnis, wie der Genotyp den Phänotyp hervorbringt.

Definition

Eine monogene (Einzelgen-, Mendelsche) Krankheit ist eine Störung, die hauptsächlich durch eine Mutation in einem Gen verursacht wird und in einem erkennbaren Vererbungsmuster – autosomal-dominant, autosomal-rezessiv, X-chromosomal oder (für mitochondriale Gene) maternal – übertragen wird, wobei der Gendefekt der Hauptdeterminante des Phänotyps ist.

Scope

Dieses Thema behandelt die wichtigsten Vererbungsmodi von Einzelgenen, die Konzepte der Penetranz und Expressivität, die Unterscheidung zwischen ererbter und De-novo-Mutation sowie die Art und Weise, wie ein einzelnes verändertes Genprodukt eine Krankheit hervorruft. Es ist als Referenz für Pathologie und Genetik konzipiert; es bietet keine genetische Beratung, keine Empfehlungen für Trägertests oder Management für spezifische Erkrankungen.

Core questions

• Wie entstehen autosomal-dominante, autosomal-rezessive und X-chromosomal gebundene Vererbungsmuster aus der Lokalisation und Dominanz des mutierten Allels?
• Warum zeigen einige Einzelgenstörungen eine unvollständige Penetranz oder variable Expressivität?
• Wie führt eine De-novo-Mutation bei einem Kind von nicht betroffenen Eltern zu einer Einzelgenstörung?
• Wie beeinflusst die Funktion des betroffenen Proteins (Enzym, Strukturprotein, Rezeptor) den Krankheitsmechanismus?

Key concepts

• Mendelsche Vererbung
• Autosomal-dominante und rezessive Vererbung
• X-chromosomale Vererbung
• Penetranz und Expressivität
• Loss-of-Function- versus Gain-of-Function-Mutation
• De-novo-Mutation
• Locus- und Allelheterogenität
• Mitochondriale (maternale) Vererbung

Mechanisms

Eine Mutation in einem einzelnen Gen verändert die Menge oder Funktion seines Proteinprodukts. Loss-of-Function-Mutationen reduzieren oder eliminieren die Aktivität und sind häufig rezessiv (zwei defekte Allele für die Krankheit erforderlich), können aber dominant sein, wenn eine funktionelle Kopie nicht ausreicht (Haploinsuffizienz); Gain-of-Function- oder dominant-negative Mutationen können mit einem einzelnen veränderten Allel eine Krankheit verursachen. Das Vererbungsmuster folgt der Lokalisation des Gens (Autosom versus X-Chromosom) und der Dominanzbeziehung des mutierten Allels. Einige Störungen entstehen de novo aus neuen Mutationen, eine zunehmend anerkannte Ursache für schwere früh einsetzende Krankheiten. Mutationen des mitochondrialen Genoms werden maternal vererbt und zeigen Schwellenwerteffekte aufgrund von Heteroplasmie.

Clinical relevance

Einzelgenstörungen veranschaulichen die direkteste Verbindung zwischen Genotyp und Phänotyp und bilden die Grundlage eines Großteils der klinischen Genetik und der Pathologie angeborener Stoffwechselstörungen. Dieser Eintrag beschreibt Vererbung und Mechanismus zur Orientierung; er ist keine Grundlage für die Diagnose, Beratung oder Behandlung einer Einzelperson oder Familie.

Epidemiology

Tausende von Einzelgenstörungen sind katalogisiert (zum Beispiel in OMIM), und obwohl jede einzelne typischerweise selten ist, sind sie zusammen eine wichtige Ursache für Kinderkrankheiten und Erbkrankheiten. De-novo-Mutationen tragen wesentlich zu schweren sporadischen Störungen bei, einschließlich vieler Syndrome mit intellektueller Beeinträchtigung und Entwicklungsstörungen.

History

Garrods Konzept der angeborenen Stoffwechselstörungen (1908) verknüpfte erstmals die Mendelsche Vererbung mit biochemischen Krankheiten, aufbauend auf den Mendelschen Regeln. McKusicks Katalogisierung Mendelscher Phänotypen, formalisiert als OMIM, systematisierte das Feld, und moderne Sequenzierung hat sowohl den Katalog erweitert als auch die große Rolle von De-novo-Mutationen bei schweren sporadischen Störungen aufgedeckt.

Key figures

• Gregor Mendel
• Archibald Garrod
• Victor McKusick
• Joris Veltman

Seminal works

• garrod-1908
• mckusick-2007
• veltman-2012-mono

Frequently asked questions

Was macht eine Krankheit 'monogen'?

Eine monogene Krankheit ist eine, deren Ursache hauptsächlich durch eine Mutation in einem einzelnen Gen bestimmt wird, sodass sie in Familien tendenziell einem klaren Vererbungsmuster folgt. Dies steht im Gegensatz zu multifaktoriellen Krankheiten, bei denen viele Gene und Umweltfaktoren jeweils einen kleinen Effekt beitragen.

Kann eine Einzelgenstörung bei einem Kind auftreten, dessen Eltern beide nicht betroffen sind?

Ja. Das Kind kann zwei rezessive Allele von nicht betroffenen Trägereltern erben, oder die Störung kann aus einer De-novo-Mutation resultieren, die neu in der Eizelle, dem Spermium oder dem frühen Embryo entstanden ist und bei beiden Eltern nicht vorhanden ist.