Enzymatische Inaktivierung und Beta-Laktamasen

Eine der klinisch wichtigsten Resistenzstrategien ist die Zerstörung oder chemische Veränderung des Antibiotikums, bevor es wirken kann. Beta-Laktamasen – Enzyme, die den Beta-Laktamring von Penicillinen, Cephalosporinen und Carbapenemen hydrolysieren – sind der Archetyp, aber Bakterien produzieren auch Enzyme, die Aminoglykoside und andere Medikamente modifizieren und diese neutralisieren, ohne das Ziel des Medikaments zu verändern.

Definition

Enzymatische Inaktivierung ist eine Resistenz, die durch Enzyme erreicht wird, welche ein Antibiotikum chemisch zerstören oder modifizieren, sodass es sein Ziel nicht mehr binden kann; Beta-Laktamasen sind das prototypische Beispiel, die den Beta-Laktamring hydrolysieren, der von Penicillinen, Cephalosporinen, Monobaktamen und Carbapenemen geteilt wird.

Scope

Dieses Thema behandelt die enzymatische Resistenz: die hydrolytische Zerstörung von Beta-Laktamen durch Beta-Laktamasen, die wichtigsten Schemata zur Klassifizierung dieser Enzyme und die breitere Kategorie der medikamentenmodifizierenden Enzyme wie Aminoglykosid-modifizierende Enzyme. Zielveränderung und Efflux werden in einem begleitenden Thema behandelt. Die Behandlung ist mechanistisch und mikrobiologisch und nicht klinisch, und enthält keine Dosierungs- oder Therapiehinweise.

Core questions

• Wie neutralisieren Enzyme ein Antibiotikum, ohne sein Ziel zu verändern?
• Welche Reaktion katalysieren Beta-Laktamasen und bei welchen Medikamenten?
• Wie werden Beta-Laktamasen klassifiziert und warum ist die Klassifizierung wichtig?
• Welche anderen Arzneimittelklassen werden durch modifizierende Enzyme inaktiviert?

Key concepts

• Beta-Laktamase-Hydrolyse
• Serin- versus Metallo-Beta-Laktamasen
• Ambler molekulare Klassen A-D
• Bush-Jacoby funktionelle Gruppen
• Extended-Spectrum-Beta-Laktamasen
• Carbapenemasen
• Aminoglykosid-modifizierende Enzyme
• Beta-Laktamase-Inhibitoren

Mechanisms

Enzymatische Resistenz neutralisiert das Medikament selbst. Beta-Laktamasen hydrolysieren den viergliedrigen Beta-Laktamring, der für die Aktivität dieser Antibiotika essenziell ist, und heben deren Fähigkeit auf, Penicillin-bindende Proteine zu hemmen. Sie werden auf zwei komplementäre Weisen gruppiert: das molekulare Ambler-Schema nach Aminosäuresequenz (Klassen A, C und D verwenden ein aktives Serin, während Klasse B Metalloenzyme sind, die Zink benötigen) und das Bush-Jacoby-Schema nach funktionellem Substrat- und Inhibitorprofil. Einige Beta-Laktamasen haben enge Substratspektren, während Extended-Spectrum-Beta-Laktamasen und Carbapenemasen breitere Sätze von Beta-Laktamen hydrolysieren, einschließlich Wirkstoffen, die einst als stabil galten. Andere Arzneimittelklassen werden durch Modifikation statt Spaltung inaktiviert: Aminoglykosid-modifizierende Enzyme fügen chemische Gruppen hinzu (durch Acetylierung, Phosphorylierung oder Adenylylierung), die verhindern, dass das Medikament das Ribosom bindet. Beta-Laktamase-Inhibitoren wirken einigen dieser Enzyme entgegen, indem sie das Enzym und nicht das bakterielle Ziel binden (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010).

Clinical relevance

Der Beta-Laktamase-Typ bestimmt maßgeblich, welchen Beta-Laktamen ein Organismus widerstehen kann, und die Verbreitung von Extended-Spectrum-Beta-Laktamasen und Carbapenemasen ist zentral für das Verständnis multiresistenter Gram-negativer Infektionen; die Klassifizierung ist Referenzwissen für die Interpretation von Resistenzphänotypen. Dieser Eintrag beschreibt die Enzymologie und gibt keine Empfehlungen zur Behandlung, Wirkstoffauswahl oder Dosierung.

Epidemiology

Beta-Laktamasen sind zahlreich und weit verbreitet, mit Tausenden von beschriebenen Varianten, und viele werden auf mobilen genetischen Elementen getragen, die eine globale Verbreitung erleichtern. Extended-Spectrum-Beta-Laktamasen und Carbapenemasen haben sich weltweit unter Enterobacterales und anderen Gram-negativen Bakterien verbreitet, während Aminoglykosid-modifizierende Enzyme ähnlich weit verbreitet sind (Bush & Jacoby, 2010; Munita & Arias, 2016).

Evidence & guidelines

Die hier dargestellten Klassifizierungen und mechanistischen Erklärungen folgen weit verbreiteten Übersichten über Beta-Laktamasen und modifizierende Enzyme (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010). Der Eintrag ist edukativ und gibt keine klinischen Leitlinien heraus.

History

Ein Penicillin-zerstörendes Enzym wurde in Bakterien beschrieben, bevor Penicillin weit verbreitet klinisch eingesetzt wurde, und als neue Beta-Laktame eingeführt wurden, reagierten Bakterien mit einer wachsenden Vielfalt von Beta-Laktamasen. Amblers molekulare Klassifikation und das funktionelle Bush-Jacoby-Schema lieferten komplementäre Rahmenwerke zur Organisation dieser Enzyme, und das spätere Auftreten von Extended-Spectrum-Beta-Laktamasen und Carbapenemasen markierte aufeinanderfolgende Wellen der Resistenz gegen breitere Beta-Laktame (Bush & Jacoby, 2010; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Karen Bush
• George A. Jacoby
• Richard P. Ambler
• Marcelo E. Tolmasky

Seminal works

• bush-jacoby-2010
• bush-bradford-2016
• ramirez-tolmasky-2010

Frequently asked questions

Was tun Beta-Laktamasen?

Sie hydrolysieren den Beta-Laktamring von Penicillinen, Cephalosporinen und verwandten Antibiotika und zerstören so die Struktur, die das Medikament benötigt, um die bakterielle Zellwandsynthese zu hemmen.

Wie werden Beta-Laktamasen klassifiziert?

Nach zwei komplementären Schemata: den molekularen Ambler-Klassen A-D basierend auf der Proteinsequenz (Serin- versus Metalloenzyme) und den funktionellen Bush-Jacoby-Gruppen basierend auf Substrat- und Inhibitorprofilen.