Genetische Grundlagen der Antibiotikaresistenz

Die genetische Grundlage der Antibiotikaresistenz ist die Gesamtheit der vererbbaren Veränderungen in der DNA eines Bakteriums, die ihm die Fähigkeit verleihen, trotz eines Medikaments zu wachsen. Resistenz ist entweder intrinsisch im Chromosom kodiert, entsteht durch spontane Mutation unter Selektionsdruck oder wird durch den Import von Resistenzgenen aus anderen Organismen erworben – und diese genetischen Ursprünge bestimmen, wie leicht Resistenz entsteht und sich ausbreitet.

Definition

Die genetische Grundlage der Antibiotikaresistenz bezieht sich auf die chromosomalen und erworbenen DNA-Determinanten – intrinsische Resistenzgene, Resistenz-verleihende Mutationen und importierte Resistenzgene –, die Resistenzphänotypen kodieren und von Tochterzellen geerbt werden.

Scope

Dieses Thema behandelt, wo Resistenzinformationen im bakteriellen Genom liegen und wie sie sich verändern: intrinsische chromosomale Merkmale, Punktmutationen und deren Selektion sowie die Unterscheidung zwischen Mutations- und erworbener Resistenz. Die mobilen Elemente, die erworbene Gene zwischen Zellen übertragen, werden hier eingeführt und im begleitenden Thema über Resistenzgene und horizontalen Transfer weiterentwickelt. Die Behandlung ist mikrobiologisch und genetisch, nicht klinisch.

Core questions

• Ist ein gegebenes Resistenzmerkmal intrinsisch, mutativ oder erworben?
• Wie führen spontane Mutationen unter Medikamentendruck zu resistenten Linien?
• Was unterscheidet Mutationsresistenz von horizontal erworbener Resistenz?
• Warum beeinflusst der genetische Ursprung einer Determinante, wie schnell sich Resistenz ausbreitet?

Key concepts

• Intrinsische Resistenz
• Erworbene Resistenz
• Spontane Mutation und Selektion
• Resistenz-verleihende Punktmutationen
• Hypermutator-Phänotypen
• Fitnesskosten und kompensatorische Mutationen
• Resistom

Mechanisms

Resistenz kann auf zwei Arten im Genom verankert sein. Intrinsische Resistenz spiegelt Gene oder strukturelle Merkmale wider, die eine Spezies von Natur aus besitzt, wie eine äußere Membran mit geringer Permeabilität oder ein chromosomal kodiertes Enzym. Erworbene Resistenz entsteht entweder durch Mutation – spontane Veränderungen in chromosomalen Genen, die ein Medikamentenziel, einen Transporter oder einen Regulator kodieren, die dann selektiert werden, wenn das Medikament vorhanden ist – oder durch den Import von Resistenzgenen aus anderen Bakterien. Mutationsresistenz verändert typischerweise eine bestehende zelluläre Komponente, während erworbene Gene oft eine völlig neue Funktion hinzufügen, wie ein abbauendes Enzym. Resistenzmutationen können Fitnesskosten verursachen, die später durch kompensatorische Mutationen ausgeglichen werden, was resistenten Stämmen hilft, zu persistieren (Munita & Arias, 2016; Blair et al., 2015).

Clinical relevance

Das Wissen, ob ein Resistenzmerkmal intrinsisch, mutativ oder erworben ist, hilft zu erklären, warum einige Organismen vorhersehbar gegen bestimmte Medikamente resistent sind und warum Resistenz während der Therapie entstehen kann; es ist Referenzwissen zur Interpretation von Empfindlichkeitsmustern. Dieser Eintrag beschreibt die zugrunde liegende Genetik und gibt keine Behandlungs- oder Verschreibungsempfehlungen.

Epidemiology

Resistenzdeterminanten sind evolutionär alt und weit verbreitet in Umwelt- und Kommensalbakterien, wodurch ein Reservoir an genetischem Material gebildet wird, auf das der Antibiotikaeinsatz selektiert. Mutationsresistenz entsteht unabhängig in vielen Umgebungen, während dieselben erworbenen Gene weltweit wiederkehren, sobald sie mobilisiert sind, was sowohl wiederholte Mutationen als auch eine gemeinsame Abstammung der Resistenzgene widerspiegelt (Davies & Davies, 2010).

Evidence & guidelines

Der hier zusammengefasste genetische Rahmen stammt aus weit zitierten Übersichten über Resistenzmechanismen und -evolution (Munita & Arias, 2016; Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015). Der Eintrag ist lehrreich und gibt keine klinischen Leitlinien heraus.

History

Mit der Einführung jeder Antibiotikaklasse traten resistente Stämme auf, und die Genetik des mittleren bis späten 20. Jahrhunderts lokalisierte Resistenz auf spezifische chromosomale Mutationen und auf übertragbare genetische Elemente. Spätere Arbeiten zeigten, dass Resistenzgene den klinischen Antibiotika lange vorausgingen, was belegt, dass die genetische Fähigkeit zur Resistenz eine alte und intrinsische Eigenschaft mikrobieller Genome ist (Davies & Davies, 2010).

Key figures

• Julian Davies
• Stuart B. Levy
• Cesar A. Arias
• Laura J. V. Piddock

Seminal works

• davies-davies-2010
• munita-arias-2016
• blair-2015

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen intrinsischer und erworbener Resistenz?

Intrinsische Resistenz ist eine natürliche Eigenschaft einer Spezies, die in ihrem eigenen Genom kodiert ist, während erworbene Resistenz aus neuen Mutationen oder aus Resistenzgenen resultiert, die von anderen Bakterien importiert wurden.

Wie führt Mutation zu Resistenz?

Spontane Mutationen können das Ziel eines Medikaments verändern, dessen Aufnahme reduzieren oder dessen Efflux erhöhen; wenn das Medikament vorhanden ist, überleben Zellen, die solche Mutationen tragen, bevorzugt, und die resistente Linie expandiert.