Mechanismen der antimikrobiellen Resistenz

Mechanismen der antimikrobiellen Resistenz sind die biochemischen und genetischen Strategien, mit denen Mikroorganismen die Exposition gegenüber Medikamenten überleben, die sie sonst hemmen oder abtöten würden. Sie lassen sich in einige wenige wiederkehrende Kategorien einteilen – die Verhinderung des Erreichens des Wirkstoffziels, die Modifikation oder den Schutz des Ziels, die enzymatische Inaktivierung des Wirkstoffs und den Erwerb der Gene, die diese Eigenschaften kodieren –, die zusammen die meisten klinisch wichtigen Resistenzen erklären.

Definition

Antimikrobielle Resistenzmechanismen sind die vererbbaren oder adaptiven zellulären Prozesse – reduzierte Wirkstoffaufnahme, aktiver Efflux, Zielveränderung oder -schutz, enzymatische Wirkstoffinaktivierung und Umgehungswege –, die es einem Mikroorganismus ermöglichen, in Gegenwart einer antimikrobiellen Konzentration zu wachsen, die empfindliche Organismen unterdrückt.

Scope

Dieser Bereich führt den Leser in die Entstehung antimikrobieller Resistenzen auf molekularer Ebene ein. Er beleuchtet die genetische Grundlage der Resistenz, den horizontalen Transfer von Resistenzgenen, die Zielmodifikation und den aktiven Efflux sowie die enzymatische Wirkstoffinaktivierung und verweist auf detaillierte Themen, die jedes dieser Konzepte weiterentwickeln. Er behandelt Resistenz als mikrobiologisches und genetisches Phänomen und nicht als Leitfaden für das klinische Management.

Sub-topics

• Genetische Grundlagen der Antibiotikaresistenz
• Enzymatische Inaktivierung und Beta-Laktamasen
• Resistenzgene und horizontaler Gentransfer
• Zielmodifikation und Effluxmechanismen

Core questions

• Was sind die wichtigsten biochemischen Wege zur antimikrobiellen Resistenz?
• Wie werden Resistenzdeterminanten kodiert, mutiert und zwischen Organismen ausgetauscht?
• Wie unterscheiden sich Zielmodifikation, Efflux und enzymatische Inaktivierung in ihrer molekularen Logik?
• Warum wiederholen sich dieselben mechanistischen Kategorien über viele Wirkstoffklassen und Spezies hinweg?

Key concepts

• Intrinsische versus erworbene Resistenz
• Reduzierte Permeabilität und aktiver Efflux
• Zielmodifikation und Zielschutz
• Enzymatische Wirkstoffinaktivierung
• Chromosomale Mutation
• Horizontaler Gentransfer
• Resistom

Mechanisms

Resistenz wird durch ein begrenztes Repertoire an Strategien erreicht, die sich über verschiedene Wirkstoffklassen hinweg wiederholen. Die Zelle kann den Wirkstoff fernhalten, indem sie die Membranpermeabilität senkt oder ihn über Efflux-Transporter wieder hinausbefördert; sie kann das molekulare Ziel so verändern, dass der Wirkstoff nicht mehr bindet, oder ein Protein produzieren, das das Ziel schützt; oder sie kann den Wirkstoff mit speziellen Enzymen zerstören oder chemisch modifizieren. Umgehungswege und die Überproduktion des Ziels bieten weitere Möglichkeiten. Diese Phänotypen entstehen entweder durch Mutation chromosomaler Gene oder durch den Erwerb von Resistenzgenen, die auf Plasmiden, Transposons und Integronen getragen werden, und ein einzelner resistenter Organismus kombiniert oft mehrere Mechanismen gleichzeitig (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016).

Clinical relevance

Das Verständnis von Resistenzmechanismen ist die Grundlage dafür, wie Labore Empfindlichkeitstests interpretieren und wie die Überwachung intrinsische von erworbener Resistenz unterscheidet; es ist Referenzwissen für die Beurteilung, warum bestimmte Wirkstoff-Organismus-Kombinationen erfolgreich sind oder versagen. Es beschreibt die Biologie hinter der Resistenz und ist keine Quelle für Dosierungs- oder individualisierte Behandlungsempfehlungen.

Epidemiology

Resistenzdeterminanten sind alt und weit verbreitet: Gene, die Antibiotika inaktivieren oder umgehen können, existierten bereits vor der klinischen Antibiotika-Ära und zirkulieren in Umwelt- und kommensalen mikrobiellen Gemeinschaften, einem Reservoir, das oft als Resistom bezeichnet wird. Der Selektionsdruck durch antimikrobiellen Einsatz reichert resistente Linien an und mobilisiert Resistenzgene in Pathogene, sodass dieselben Mechanismen wiederholt über Geografie und Spezies hinweg auftreten (Davies & Davies, 2010).

Evidence & guidelines

Die hier zusammengefassten mechanistischen Kategorien sind in weithin zitierten narrativen Übersichten zur molekularen Resistenz (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007) konsolidiert. Dieser Eintrag dient der Bildung und gibt keine klinischen oder Laborrichtlinien heraus.

History

Resistenz wurde kurz nach der Einführung von Antibiotika in die klinische Anwendung erkannt, und in den folgenden Jahrzehnten wurde jede neue Wirkstoffklasse mit charakteristischen Resistenzphänotypen konfrontiert. Arbeiten im späten zwanzigsten und frühen einundzwanzigsten Jahrhundert führten diese Phänotypen auf definierte biochemische Mechanismen und mobile genetische Elemente zurück und zeigten, dass Resistenzgene lange vor dem menschlichen Antibiotikaeinsatz existierten, wodurch Resistenz als intrinsisches Merkmal der mikrobiellen Evolution und nicht als rein modernes Artefakt neu eingeordnet wurde (Davies & Davies, 2010).

Key figures

• Julian Davies
• Stuart B. Levy
• Laura J. V. Piddock
• Cesar A. Arias

Seminal works

• davies-davies-2010
• blair-2015
• munita-arias-2016

Frequently asked questions

Was sind die Hauptkategorien der Mechanismen der antimikrobiellen Resistenz?

Sie lassen sich in reduzierte Wirkstoffaufnahme und aktiven Efflux, Modifikation oder Schutz des Wirkstoffziels und enzymatische Inaktivierung des Wirkstoffs einteilen, unterstützt durch die genetischen Prozesse, die diese Eigenschaften erzeugen und verbreiten.

Ist antimikrobielle Resistenz ein neues Phänomen?

Nein. Gene, die Resistenz verleihen können, existierten bereits vor der klinischen Antibiotika-Ära und zirkulieren natürlich in mikrobiellen Gemeinschaften; der Antibiotikaeinsatz selektiert und mobilisiert sie, anstatt sie aus dem Nichts zu schaffen.