Zielmodifikation und Effluxmechanismen

Zwei wiederkehrende Resistenzstrategien zerstören das Antibiotikum nicht, sondern machen es in der Zelle unwirksam: die Veränderung oder der Schutz des Moleküls, auf das das Medikament wirkt, sodass es nicht mehr bindet, und das aktive Herauspumpen des Medikaments, bevor es wirken kann. Zielmodifikation und Efflux zusammen erklären die Resistenz gegenüber vielen Antibiotikaklassen und liegen häufig der Multiresistenz zugrunde.

Definition

Zielmodifikation ist jede Veränderung, die die Affinität eines Medikaments zu seiner Bindungsstelle verringert – einschließlich Mutation, chemischer Modifikation wie Methylierung, Schutz durch ein spezifisches Protein oder Ersatz des Ziels durch eine resistente Variante –, während Efflux der aktive Transport des Medikaments aus der Zelle durch Membranpumpen ist; beides reduziert die effektive Medikamentenkonzentration an seinem Wirkort.

Scope

Dieses Thema behandelt Resistenzen, die durch die Veränderung des Wirkstoffziels – durch Mutation, enzymatische Modifikation, Zielschutz oder Zielersatz – und durch aktiven Efflux über Membrantransportersysteme sowie durch reduzierte Aufnahme erreicht werden. Die enzymatische Inaktivierung des Wirkstoffs selbst wird in einem Begleitthema behandelt. Die Darstellung ist mechanistisch und mikrobiologisch und nicht klinisch.

Core questions

• Wie verleiht die Veränderung oder der Schutz eines Wirkstoffziels Resistenz, ohne den Wirkstoff zu zerstören?
• Welche molekularen Formen kann die Zielmodifikation annehmen?
• Wie reduzieren Effluxpumpen die intrazelluläre Medikamentenkonzentration?
• Warum führen Effluxsysteme oft gleichzeitig zu Resistenzen gegen mehrere Medikamentenklassen?

Key concepts

• Mutation der Zielstelle
• Enzymatische Zielmodifikation (z.B. Methylierung)
• Zielschutzproteine
• Zielersatz und Umgehung
• Effluxpumpen
• Multidrug-Effluxsysteme
• Reduzierte Permeabilität

Mechanisms

Zielbasierte Resistenz wirkt, indem sie die Affinität des Medikaments zu seinem Wirkort verringert. Dies kann durch Mutation des Gens, das das Ziel kodiert, durch enzymatische Modifikation des Ziels wie die Methylierung ribosomaler RNA, durch ein Zielschutzprotein, das an das Ziel bindet und es vom Medikament verdrängt oder abschirmt, oder durch den Erwerb einer alternativen, medikamentenunempfindlichen Version des Ziels, die die anfällige umgeht, geschehen. Efflux funktioniert anders: Membrantransportproteine exportieren das Antibiotikum aktiv aus dem Zytoplasma oder Periplasma und halten seine intrazelluläre Konzentration unter einem hemmenden Niveau. Einige Effluxpumpen sind spezifisch, aber Multidrug-Pumpen mit breitem Substratspektrum können mehrere nicht verwandte Medikamentenklassen ausstoßen, und Efflux wirkt oft zusammen mit einer reduzierten Permeabilität der äußeren Membran, um die Medikamentenakkumulation zu begrenzen (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007).

Clinical relevance

Zielmodifikation und Efflux erklären Resistenzphänotypen, die durch Beta-Laktamase-Inhibitoren nicht umgekehrt werden und die oft mehrere Medikamentenklassen umfassen, was Referenzwissen für die Interpretation von Resistenzmustern und Kreuzresistenzen ist. Der Eintrag beschreibt diese molekularen Mechanismen und gibt keine Dosierungs- oder Behandlungsempfehlungen.

Epidemiology

Effluxsysteme und modifizierbare Ziele sind in Bakterienarten weit verbreitet, und sowohl intrinsische als auch erworbene Formen tragen weltweit zur Resistenz bei. Effluxgene mit breiter Spezifität und Zielschutzgene finden sich in Umwelt- und klinischen Isolaten und tragen zum wiederkehrenden, speziesübergreifenden Auftreten von multiresistenten Phänotypen bei (Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015).

Evidence & guidelines

Die hierin enthaltenen mechanistischen Beschreibungen sind aus weit zitierten Übersichten zur molekularen Resistenz konsolidiert (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007). Der Eintrag dient der Bildung und gibt keine klinischen Leitlinien heraus.

History

Aktiver Efflux als Resistenzmechanismus wurde etabliert, als Tetracyclin-Resistenz auf ein energieabhängiges Exportprotein zurückgeführt wurde, und nachfolgende Arbeiten identifizierten Multidrug-Effluxsysteme mit breitem Substratspektrum. Parallel dazu wurden ribosomale und andere Zielmodifikationen sowie Zielschutzproteine als eigenständige Wege zur Resistenz charakterisiert, wodurch Zielveränderung und Efflux neben der enzymatischen Inaktivierung als Kernkategorien konsolidiert wurden (Alekshun & Levy, 2007; Blair et al., 2015).

Key figures

• Laura J. V. Piddock
• Stuart B. Levy
• Cesar A. Arias
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• munita-arias-2016

Frequently asked questions

Wie verursacht die Zielmodifikation Resistenz, wenn das Medikament noch vorhanden ist?

Durch die Veränderung des Moleküls, an das das Medikament binden muss – durch Mutation, chemische Modifikation, Schutz oder Ersatz –, sodass die Affinität des Medikaments sinkt und es sein Ziel nicht mehr effektiv hemmen kann.

Warum verursachen Effluxpumpen oft gleichzeitig Resistenz gegen viele Medikamente?

Einige Effluxpumpen haben eine breite Substratspezifität und können mehrere strukturell nicht verwandte Antibiotika exportieren, sodass ein einzelnes Pumpsystem die intrazellulären Spiegel mehrerer Medikamentenklassen reduzieren kann.