Populationsgenetik und Anfälligkeit für chronische Krankheiten

Populationsgenetik und Anfälligkeit für chronische Krankheiten ist der Bereich der Epidemiologie chronischer Krankheiten, der untersucht, wie vererbte genetische Variationen, die in Populationen verteilt sind, zu Unterschieden im Risiko nicht übertragbarer Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Typ-2-Diabetes und Krebs beitragen. Er schlägt eine Brücke zwischen der klassischen genetischen Epidemiologie – die den erblichen Anteil des Krankheitsrisikos quantifiziert – und der modernen Genomik, die die beteiligten spezifischen Varianten lokalisiert und charakterisiert.

Definition

Populationsgenetik und Anfälligkeit für chronische Krankheiten ist die Untersuchung, wie genetische Variationen, die in Populationen segregieren, die Verteilung und das erbliche Risiko chronischer, nicht übertragbarer Krankheiten prägen, wobei die Schätzung der Heritabilität, Gen-Umwelt-Interaktionen und die Populationsstruktur integriert werden.

Scope

Der Bereich umfasst, wie sich die Anfälligkeit für häufige chronische Krankheiten in Familien ansammelt und in erbliche und umweltbedingte Komponenten aufgeteilt wird, wie Gene und Umwelteinflüsse eher zusammen als isoliert wirken und wie die genetische Struktur menschlicher Populationen Assoziationsstudien sowohl informiert als auch erschwert. Er behandelt die genetische Anfälligkeit als populationsbezogenes und methodisches Thema innerhalb der Epidemiologie, nicht als Grundlage für die klinische genetische Beratung.

Sub-topics

• Familiäre Häufung und Heritabilität
• Gen-Umwelt-Interaktion
• Populationsschichtung und Admixture

Core questions

• Welcher Anteil der Risikovariation einer chronischen Krankheit ist auf vererbte genetische Unterschiede zurückzuführen?
• Welche genetischen Varianten sind mit der Anfälligkeit assoziiert und wie viel des erblichen Risikos erklären sie?
• Wie wirken genetische und Umweltfaktoren zusammen, um zu bestimmen, wer eine Krankheit entwickelt?
• Wie beeinflusst die genetische Struktur von Populationen die Validität genetischer Assoziationsstudien?

Key concepts

• Heritabilität und familiäre Aggregation
• Komplexe (polygenetische) versus Mendelsche Vererbung
• Häufige Varianten und die Common-Disease/Common-Variant-Hypothese
• Fehlende Heritabilität
• Gen-Umwelt-Interaktion
• Populationsschichtung und Beimischung
• Genomweite Assoziationsstudie (GWAS)
• Polygenes Risiko

Mechanisms

Die meisten chronischen Krankheiten sind komplexe Merkmale: Anstatt durch ein einzelnes Gen verursacht zu werden, wird ihr Risiko durch viele genetische Varianten mit jeweils geringer Wirkung zusammen mit Umweltexpositionen beeinflusst. Die genetische Epidemiologie stellt zunächst fest, dass sich das Risiko in Familien ansammelt und schätzt die Heritabilität, dann werden genomweite Assoziationsstudien verwendet, um die beitragenden Varianten zu kartieren. Da die identifizierten Varianten typischerweise nur einen Teil der geschätzten Heritabilität erklären – das Problem der „fehlenden Heritabilität“ – berücksichtigt das Feld auch seltenere Varianten, Strukturvariationen, Gen-Umwelt-Interaktionen und die Grenzen der Heritabilität selbst. Dabei muss die genetische Abstammung und Struktur der untersuchten Population berücksichtigt werden, da Unterschiede in den Allelfrequenzen zwischen Gruppen Assoziationen erzeugen oder maskieren können.

Clinical relevance

Das Verständnis des genetischen Beitrags zu chronischen Krankheiten hilft zu erklären, warum sich das Risiko in Familien häuft und zwischen Populationen variiert, und untermauert die Entwicklung polygener Risikoscores und des breiteren Feldes der genomischen Medizin. Als Referenzbereich beschreibt es, wie erbliche Anfälligkeit auf Populationsebene untersucht wird; es charakterisiert Risikofaktoren, anstatt individuelle Diagnose-, Screening- oder Behandlungsempfehlungen zu geben.

Epidemiology

Zwillings- und Familienstudien haben eine substanzielle, aber partielle Heritabilität für viele chronische Krankheiten gezeigt, während große Zwillingskohorten gleichzeitig die wichtige Rolle nicht-erblicher Faktoren demonstriert haben – zum Beispiel schrieben Analysen nordischer Zwillingskohorten den Großteil des Krebsrisikos eher Umwelt- als Erbfaktoren zu. Genomweite Assoziationsstudien in den letzten zwei Jahrzehnten haben Tausende von Varianten identifiziert, die mit häufigen chronischen Krankheiten assoziiert sind, obwohl jede typischerweise eine geringe Risikoänderung bewirkt.

History

Der Bereich entwickelte sich aus der klassischen quantitativen und genetischen Epidemiologie, wo Zwillings- und Familienstudien das Krankheitsrisiko in genetische und umweltbedingte Komponenten aufteilten. Die Fertigstellung des menschlichen Genoms und das Aufkommen dichter Genotypisierungs-Arrays in den 2000er Jahren ermöglichten genomweite Assoziationsstudien und verlagerten das Feld von der Schätzung der Heritabilität zur Kartierung spezifischer Varianten. Die Erkenntnis, dass entdeckte Varianten nur einen Bruchteil der geschätzten Heritabilität erklärten, wie in der Synthese von Manolio und Kollegen aus dem Jahr 2009 formuliert, prägte einen Großteil der nachfolgenden Forschungsagenda.

Debates

Wo ist die „fehlende Heritabilität“ chronischer Krankheiten?

Varianten, die durch frühe genomweite Assoziationsstudien identifiziert wurden, erklärten nur einen Teil der aus Familienstudien geschätzten Heritabilität, was eine Debatte darüber auslöste, ob die Lücke viele unentdeckte häufige Varianten, seltene Varianten mit größerer Wirkung, Gen-Umwelt-Interaktionen oder eine überschätzte Heritabilität widerspiegelt.

Key figures

• Peter Visscher
• Teri Manolio
• Naomi Wray
• Francis Collins

Seminal works

• visscher-2008
• manolio-2009
• visscher-2017

Frequently asked questions

Bedeutet eine genetische Prädisposition, dass eine chronische Krankheit unvermeidlich ist?

Nein. Bei häufigen chronischen Krankheiten verschieben vererbte Varianten das Risiko in der Regel nur geringfügig und wirken zusammen mit Umwelt- und Lebensstilfaktoren, sodass die genetische Anfälligkeit eher eine Krankheitshäufigkeit in Populationen als eine Gewissheit für eine Einzelperson beschreibt.

Wie unterscheidet sich dieser Bereich von der medizinischen Genetik von Einzelgenstörungen?

Die medizinische Genetik befasst sich oft mit seltenen Störungen, die durch einzelne Mutationen mit hoher Penetranz verursacht werden, während dieser Bereich häufige chronische Krankheiten untersucht, die typischerweise polygen sind, wobei das Risiko auf viele Varianten mit geringer Wirkung verteilt ist, die mit der Umwelt interagieren.