Genetische Störungen und Entwicklungsspathologie

Genetische Störungen und Entwicklungsspathologie ist der Bereich der allgemeinen Pathologie, der sich mit Krankheiten befasst, die aus Veränderungen im Genom oder aus Störungen der embryonalen und fetalen Entwicklung resultieren. Er umfasst chromosomale und strukturelle Chromosomenaberrationen, monogene (Mendelsche) und mitochondriale Erkrankungen, multifaktorielle Zustände, bei denen eine vererbte Anfälligkeit mit der Umwelt interagiert, strukturelle Geburtsfehler sowie die epigenetischen Mechanismen, die die Genexpression regulieren, ohne die DNA-Sequenz zu verändern.

Definition

Die genetische und Entwicklungsspathologie untersucht die Mechanismen, durch die vererbte oder erworbene Veränderungen im Genom und Störungen der normalen Entwicklung zu strukturellen und funktionellen Krankheiten führen, die von chromosomaler Aneuploidie und Einzelgenmutationen bis hin zu polygener Anfälligkeit und epigenetischer Dysregulation reichen.

Scope

Dieser Bereich führt den Leser durch fünf Themen: Chromosomenaberrationen, monogene Erbkrankheiten, angeborene Fehlbildungen und Geburtsfehler, die genetische Grundlage der Krankheitsanfälligkeit sowie Epigenetik und Genregulation bei Krankheiten. Er ist als Referenzkarte dafür konzipiert, wie genetische und entwicklungsbedingte Mechanismen Krankheiten verursachen oder prädisponieren, nicht als Leitfaden für Diagnose, Beratung oder Behandlung eines Individuums.

Sub-topics

• Chromosomenaberrationen
• Angeborene Fehlbildungen und Geburtsfehler
• Epigenetik und Genregulation bei Krankheiten
• Genetische Grundlagen der Krankheitsanfälligkeit
• Monogene Erbkrankheiten

Core questions

• Wie übersetzen sich Veränderungen auf verschiedenen Ebenen des Genoms – ganze Chromosomen, strukturelle Umlagerungen, einzelne Gene und epigenetische Markierungen – in Krankheitsphänotypen?
• Warum werden einige Störungen nach einfachen Mendelschen Mustern vererbt, während die meisten häufigen Krankheiten multifaktoriell sind?
• Wie führen Störungen der embryonalen und fetalen Entwicklung zu angeborenen Fehlbildungen?
• Was unterscheidet vererbte (Keimbahn-) von erworbenen (somatischen) genetischen Veränderungen bei Krankheiten?

Key concepts

• Keimbahn- versus somatische Mutation
• Chromosomale versus Einzelgen- versus multifaktorielle Störungen
• Genotyp-Phänotyp-Beziehung
• Penetranz und Expressivität
• Gen-Umwelt-Interaktion
• Epigenetische Regulation der Genexpression
• Entwicklungsstörung und Fehlbildung

Mechanisms

Krankheiten in diesem Bereich entstehen auf verschiedenen Ebenen. Fehler bei der meiotischen Chromosomensegregation führen zu Aneuploidien; strukturelle Umlagerungen löschen, duplizieren oder repositionieren genomische Segmente. Mutationen in einzelnen Genen – vererbt oder de novo entstanden – stören die Proteinfunktion und verursachen Mendelsche Erkrankungen. Bei häufigen Krankheiten kombinieren sich viele Varianten mit geringer Wirkung mit Umwelteinflüssen, um die Anfälligkeit zu prägen, eine Architektur, die durch genomweite Assoziationsstudien und die Diskussion um die „missing heritability“ hervorgehoben wird. Störungen der streng regulierten Programme der Embryonalentwicklung führen zu angeborenen Fehlbildungen, und reversible epigenetische Markierungen (DNA-Methylierung, Histonmodifikation) verändern die Genexpression und können bei Krankheiten dysreguliert sein.

Clinical relevance

Das Verständnis genetischer und entwicklungsbedingter Mechanismen ist die Grundlage dafür, wie Labormedizin und Pathologie Erbkrankheiten klassifizieren, zytogenetische und molekulare Tests interpretieren und über Rezidive und Anfälligkeit nachdenken. Dieser Eintrag beschreibt Mechanismen und Konzepte zur Orientierung; er ist keine Grundlage für individuelle Diagnosen, genetische Beratung oder Behandlungsentscheidungen.

Epidemiology

Zusammengenommen tragen genetische und angeborene Störungen erheblich zur Morbidität im Kindesalter, zu Schwangerschaftsverlusten und lebenslangen Behinderungen bei, und die vererbte Anfälligkeit trägt zu nahezu allen häufigen Krankheiten im Erwachsenenalter bei. Spezifische Häufigkeiten variieren stark je nach Störung und Population und werden in den einzelnen Themeneinträgen behandelt.

History

Das Feld entwickelte sich von Garrods Konzept der angeborenen Stoffwechselstörungen im frühen 20. Jahrhundert und Mendels Vererbungsgesetzen über die Etablierung der menschlichen Zytogenetik in den späten 1950er Jahren, die Katalogisierung Mendelscher Erkrankungen durch McKusick (OMIM) bis hin zur molekularen und genomischen Ära der Genkartierung, genomweiten Assoziationsstudien und Hochdurchsatzsequenzierung, die sowohl seltene als auch häufige Krankheiten in genetischen Begriffen neu definierte.

Key figures

• Archibald Garrod
• Victor McKusick
• Teri Manolio
• Evan Eichler

Seminal works

• manolio-2009
• eichler-2019
• veltman-2012

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen einer genetischen Störung und einer angeborenen Störung?

Eine genetische Störung wird durch eine Veränderung im Genom verursacht und kann bei der Geburt vorhanden sein oder auch nicht, während eine angeborene Störung jeder Zustand ist, der bei der Geburt vorhanden ist und eine genetische, umweltbedingte oder unbekannte entwicklungsbedingte Ursache haben kann. Die beiden Kategorien überschneiden sich, sind aber nicht identisch.

Sind alle genetischen Störungen erblich?

Nein. Einige entstehen durch neue (de novo) Mutationen, die bei keinem der Elternteile vorhanden sind, und somatische Mutationen, die nach der Empfängnis erworben werden, können ebenfalls Krankheiten verursachen, ohne vererbt zu werden.