Pharmakogenomik von Arzneimittelwechselwirkungen

Arzneimittelwechselwirkungen und vererbte genetische Variationen wirken oft auf dieselben Enzyme und Transporter, sodass der Genotyp eine Wechselwirkung verstärken, maskieren oder modifizieren kann. Dieses Thema untersucht, wie pharmakogenomische Variationen mit gleichzeitig verabreichten Medikamenten interagieren, einschließlich des Phänomens der Phänokonversion, bei dem ein hemmendes oder induzierendes Medikament einen genetisch normalen Metabolisierer in einen funktionell abnormalen umwandelt.

Definition

Die Pharmakogenomik von Arzneimittelwechselwirkungen ist die Untersuchung, wie vererbte Variationen in arzneimittelmetabolisierenden Enzymen, Transportern und Zielstrukturen das Ausmaß und den klinischen Effekt von Wechselwirkungen zwischen gleichzeitig verabreichten Medikamenten modifizieren.

Scope

Der Eintrag behandelt die Überschneidung zwischen Pharmakogenetik und Arzneimittelwechselwirkungen: gemeinsame Stoffwechselwege, das Konzept der Phänokonversion und wie der Genotyp die klinische Signifikanz einer Wechselwirkung verändert. Er erklärt, warum die Vorhersage von Wechselwirkungsergebnissen sowohl den Genotyp als auch die Liste der gleichzeitig verabreichten Medikamente erfordern kann. Er dient als Referenz- und Bildungsmaterial und enthält keine Dosierungs- oder Ko-Verschreibungshinweise.

Core questions

• Wie bestimmen Genotyp und Begleitmedikation gemeinsam die Arzneimittelexposition eines Patienten?
• Was ist Phänokonversion und wann ist sie relevant?
• Warum kann dieselbe Wechselwirkung bei einem Genotyp klinisch wichtig und bei einem anderen trivial sein?
• Wie werden kombinierte Arzneimittel-Gen-Arzneimittel-Effekte untersucht und beschrieben?

Key concepts

• Phänokonversion
• Gemeinsame CYP- und Transporter-Wege
• Enzyminhibition und -induktion
• Arzneimittel-Gen-Arzneimittel (kombinierte) Effekte
• Vorhergesagter versus beobachteter Metabolisierungsphänotyp
• Aktiver Metabolit-abhängige Wechselwirkungen

Mechanisms

Die meisten klinisch wichtigen Wechselwirkungen und viele pharmakogenetische Effekte konvergieren auf eine kleine Gruppe von metabolisierenden Enzymen und Transportern. Wenn ein Inhibitor ein Enzym blockiert, kann sich ein Patient mit einem voll funktionsfähigen Genotyp wie ein Langsammetabolisierer verhalten, eine Verschiebung, die als Phänokonversion bezeichnet wird; umgekehrt kann ein Induktor die Clearance erhöhen und eine genetisch reduzierte Kapazität ausgleichen. Die Nettoexposition hängt daher von der Wechselwirkung des Genotyps mit dem gleichzeitig verabreichten Medikament ab. Bei Prodrugs, die eine enzymatische Aktivierung erfordern, kann dieselbe Logik die Wirksamkeit eher verringern als die Toxizität erhöhen, da die aktive Spezies nicht gebildet wird.

Clinical relevance

Da Wechselwirkungen und Genotyp gemeinsame Wege nutzen, kann die alleinige Betrachtung eines Aspekts ein unvollständiges Bild der Arzneimittelexposition eines Patienten ergeben, was für das Verständnis des Risikos unerwünschter Reaktionen relevant ist. Dieses Thema erklärt diese kombinierten Effekte zur pädagogischen Bewertung der Evidenz und Mechanismen; es ist keine Quelle für Ratschläge zur Ko-Verschreibung, Dosierung oder zum Management von Wechselwirkungen für Einzelpersonen.

Epidemiology

Die am häufigsten beteiligten Enzyme, wie CYP2D6, CYP2C19 und CYP3A, sind sowohl hochpolymorph als auch häufige Ziele von Inhibitor- und Induktor-Medikamenten, sodass die Möglichkeit kombinierter Arzneimittel-Gen-Arzneimittel-Effekte bei Polypharmazie häufig ist. Die Häufigkeit relevanter Allele variiert zwischen Populationen, und die Prävalenz interagierender Begleitmedikamente variiert je nach klinischem Umfeld.

Evidence & guidelines

Evidenz stammt aus pharmakokinetischen Studien, mechanistischen Übersichten und Konsortiumsleitlinien, die zunehmend die Phänokonversion berücksichtigen, wenn der Genotyp in den Phänotyp übersetzt wird, beispielsweise in Leitlinien zu CYP2D6- und CYP2C19-Substraten. Diese Ressourcen beschreiben, wie kombinierte Effekte prinzipiell berücksichtigt werden und liegen außerhalb des individualisierten Umfangs dieser Referenz.

History

Als die Pharmakogenetik des Cytochrom P450 in den 1990er und 2000er Jahren reifte, wurde deutlich, dass der vorhergesagte Phänotyp allein aus dem Genotyp durch interagierende Medikamente außer Kraft gesetzt werden konnte. Das Konzept der Phänokonversion wurde formuliert, um dies zu erfassen, und moderne Implementierungsleitlinien haben begonnen, Begleitmedikamente bei der Ableitung des Metabolisierungsstatus zu berücksichtigen, was die Integration der Interaktionswissenschaft mit der Pharmakogenomik widerspiegelt.

Debates

Sollte die Genotyp-Phänotyp-Übersetzung routinemäßig die Begleitmedikation berücksichtigen?

Die Phänokonversion kann den vorhergesagten Metabolisierungsstatus erheblich verändern, aber die systematische Berücksichtigung jedes interagierenden Medikaments ist komplex; inwieweit Leitlinien und Entscheidungsunterstützungstools dies formalisieren sollten, bleibt in der Diskussion.

Key figures

• Grant Wilkinson
• Richard Weinshilboum
• Howard McLeod
• J. Kevin Hicks

Seminal works

• wilkinson-2005
• wang-2011

Frequently asked questions

Was ist Phänokonversion?

Es ist eine vorübergehende Verschiebung des effektiven Metabolisierungsstatus eines Patienten, verursacht durch ein interagierendes Medikament; zum Beispiel kann ein starker Enzyminhibitor einen genetisch normalen Metabolisierer dazu bringen, sich wie ein Langsammetabolisierer zu verhalten, solange der Inhibitor vorhanden ist.

Warum reicht der Genotyp nicht aus, um die Wirkung einer Wechselwirkung vorherzusagen?

Weil gleichzeitig verabreichte Inhibitoren oder Induktoren die vom Genotyp allein erwartete Aktivität außer Kraft setzen können, bestimmt das kombinierte Arzneimittel-Gen-Arzneimittel-Bild und nicht der Genotyp allein die tatsächliche Arzneimittelexposition.