التباين الوراثي في استقلاب الأدوية

يفسر التباين الوراثي في الإنزيمات المستقلِبة للأدوية — وهو موضوع علم الوراثة الدوائية (pharmacogenetics) — الكثير من أسباب اختلاف استجابة الأشخاص لنفس الدواء. يمكن أن تؤدي الأشكال المتعددة الموروثة (polymorphisms) في جينات مثل CYP2D6 وCYP2C19 وCYP2C9 وTPMT وUGT1A1 إلى جعل الأفراد مستقلِبين ضعفاء أو متوسطين أو واسعي النطاق أو سريعي للغاية، مما يغير تركيز الدواء النشط وفرصة عدم كفاية التأثير أو السمية. هذه الاختلافات موروثة، وتتفاوت بين المجموعات السكانية، وتشكل أساسًا كيميائيًا وراثيًا لعلم الأدوية الفردي.

Definition

يشير التباين الوراثي في استقلاب الأدوية إلى الاختلافات الموروثة (الأشكال المتعددة) في الجينات التي تشفر الإنزيمات المستقلِبة للأدوية والتي تغير نشاط الإنزيم، وتصنف الأفراد إلى أنماط ظاهرية للاستقلاب وتساهم في تباين التعرض للدواء والاستجابة له.

Scope

يغطي هذا الموضوع كيفية إنتاج التباين الموروث في جينات الإنزيمات المستقلِبة لأنماط ظاهرية مميزة للاستقلاب، والإنزيمات الرئيسية المتعددة الأشكال (polymorphic) المعنية، وكيف يوصف هذا التباين ويطبق من خلال علم الوراثة الدوائية. إنه يتعامل مع التباين الوراثي كموضوع كيميائي ووراثي وصيدلاني ضمن استقلاب الأدوية؛ وهو ليس إرشادات للجرعات السريرية.

Core questions

• كيف تغير الأشكال المتعددة الموروثة نشاط الإنزيمات المستقلِبة للأدوية؟
• ماذا تعني الأنماط الظاهرية للاستقلاب (ضعيف، متوسط، واسع النطاق، سريع للغاية)؟
• ما هي الإنزيمات الأكثر أهمية سريريًا كأهداف متعددة الأشكال؟
• لماذا تختلف ترددات أليلات الاستقلاب بين المجموعات السكانية؟
• كيف يترجم علم الوراثة الدوائية هذا التباين إلى معرفة لاستخدام الأدوية؟

Key concepts

• علم الوراثة الدوائية
• تعدد الأشكال الوراثي
• الأنماط الظاهرية للاستقلاب (PM, IM, EM, UM)
• تسمية الأليل النجمي (*)
• الإنزيمات المتعددة الأشكال (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT, UGT1A1)
• عدد نسخ الجينات وتضاعفها
• الارتباط بين النمط الجيني والنمط الظاهري
• اختلافات تردد الأليلات السكانية

Mechanisms

تؤدي الاختلافات الموروثة في التسلسل — المتغيرات أحادية النوكليوتيد، والإدخالات أو الحذف الصغيرة، وحذف الجينات، وتضاعف الجينات — إلى تغيير كمية أو نشاط التحفيز لإنزيم استقلابي. تقلل المتغيرات التي تؤدي إلى فقدان الوظيفة أو تلغي النشاط، مما ينتج عنه مستقلِبون متوسطون أو ضعفاء تتراكم لديهم الأدوية الركيزة، بينما يمكن أن يؤدي تضاعف الجينات إلى إنتاج مستقلِبين سريعي للغاية يزيلون الدواء بشكل أسرع من المعتاد؛ وبالنسبة للأدوية الأولية (prodrugs) التي تتطلب التنشيط، تكون العلاقة معكوسة. يتم تصنيف الأليلات المتغيرة بتسمية النجمة (*)، ويؤدي الجمع بين الأليلين الموروثين إلى التنبؤ بالنمط الظاهري للاستقلاب. نظرًا لأن هذه الأليلات نشأت وانتشرت بشكل مختلف عبر المجموعات السكانية البشرية، فإن تردداتها — وبالتالي التوزيعات النموذجية للمستقلِبين — تختلف بين المجموعات العرقية.

Clinical relevance

يساعد التباين الوراثي في الاستقلاب على تفسير سبب أن التعرض القياسي لدواء ما يمكن أن ينتج عنه تأثير ضئيل جدًا لدى المستقلِبين السريعين أو تعرض مفرط وآثار جانبية لدى المستقلِبين الضعفاء، وهو الأساس لاختبارات علم الوراثة الدوائية وأطر الجرعات. يشرح هذا المدخل علم الوراثة والكيمياء الأساسيين كمعرفة مرجعية؛ ويصف كيف يؤثر التباين على التعامل مع الدواء وليس مصدرًا لاختبارات فردية أو توصيات جرعات.

Epidemiology

تختلف ترددات الأليلات للإنزيمات المستقلِبة الرئيسية المتعددة الأشكال بشكل كبير بين المجموعات السكانية: تظهر الدراسات التسلسلية واسعة النطاق أن توزيع أليلات السيتوكروم P450 المتغيرة، وبالتالي أنماط المستقلِبين الضعفاء والسريعين للغاية، يختلف بشكل ملحوظ عبر مناطق العالم، وهو جزء من سبب عدم إمكانية افتراض حالة الاستقلاب من رقم عالمي واحد.

Evidence & guidelines

تأتي الأدلة من دراسات الارتباط بين النمط الجيني والنمط الظاهري، ومسوحات التسلسل السكاني، والدراسات الدوائية السريرية، والتي يتم تجميعها في موارد علم الوراثة الدوائية وأطر الجرعات مثل تلك الخاصة بالاتحاد السريري لتطبيق علم الوراثة الدوائية (CPIC) ومجموعة العمل الهولندية لعلم الوراثة الدوائية. تترجم هذه الإرشادات النمط الجيني إلى إرشادات وصفية للأطباء؛ ومدخل الموضوع هنا هو نظرة عامة تعليمية بدلاً من بروتوكول.

History

ظهر علم الوراثة الدوائية في الخمسينيات من القرن الماضي من ملاحظات الاختلافات الموروثة في التعامل مع الأدوية، مثل أسيتلة الأيزونيازيد المتغيرة والاستجابة المطولة للسكسينيل كولين، مما أدى إلى مفهوم أن 'الأخطاء الخلقية' في الاستقلاب تشكل الاستجابة للدواء. أدى اكتشاف تعدد الأشكال دبريسوكين/سبارتين (CYP2D6) في أواخر السبعينيات والتوصيف الجزيئي اللاحق لجينات الإنزيمات المتعددة الأشكال إلى تحويل هذا المجال إلى علم كيميائي وراثي محدد، ثم توسع لاحقًا ليشمل علم الجينوم الدوائي الشامل.

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Richard M. Weinshilboum
• Magnus Ingelman-Sundberg

Seminal works

• evans-relling-1999
• wang-2011

Frequently asked questions

ما هو 'المستقلِب الضعيف'؟

المستقلِب الضعيف يرث أليلين منخفضين الوظيفة أو فاقدين للوظيفة لإنزيم استقلابي، وبالتالي يفكك الأدوية الركيزة ببطء، مما يميل إلى رفع مستويات الدواء؛ وبالنسبة للأدوية الأولية التي تحتاج إلى التنشيط، يمكن أن تؤدي نفس الحالة بدلاً من ذلك إلى تقليل مستوى الدواء النشط.

لماذا تختلف حالة الاستقلاب بين المجموعات السكانية؟

نشأت الأليلات المتغيرة التي تحدد نشاط الإنزيم وانتشرت بشكل مختلف خلال تاريخ البشرية، لذا فإن تردداتها — والتوزيعات الناتجة للمستقلِبين — تختلف بين المجموعات العرقية، كما تظهر مسوحات التسلسل على مستوى السكان.