الأيض من المرحلة الثانية: تفاعلات الاقتران

يشمل الأيض من المرحلة الثانية تفاعلات الاقتران في التحول الحيوي للأدوية، حيث يتم ربط الدواء أو مستقلبه من المرحلة الأولى تساهميًا بجزيء داخلي المنشأ — حمض الغلوكورونيك، الكبريتات، الغلوتاثيون، حمض أميني، أو مجموعة أسيتيل أو ميثيل. هذه الانتقالات، التي تحفزها إنزيمات مثل ناقلات الغلوكورونوزيل ثنائي فوسفات اليوريدين (UDP-glucuronosyltransferases)، تنتج عادةً منتجًا أكثر قابلية للذوبان في الماء، وأسهل في الإفراز، وعادةً ما يكون أقل نشاطًا. الاقتران هو المسار الرئيسي للجسم لإتمام إزالة العديد من الأدوية ولإزالة سمية المركبات الوسيطة التفاعلية.

Definition

الأيض من المرحلة الثانية هو مجموعة من تفاعلات الاقتران التي يقوم فيها إنزيم ناقل بربط مجموعة قطبية داخلية المنشأ (مثل حمض الغلوكورونيك، الكبريتات، الغلوتاثيون، الأسيتيل، أو الميثيل) بدواء أو مستقلبه من المرحلة الأولى، مما ينتج عنه عادةً مركب مقترن أكثر قابلية للذوبان في الماء، وأسهل في الإفراز، وعادةً ما يكون أقل نشاطًا.

Scope

يغطي الموضوع مسارات الاقتران الرئيسية وإنزيمات الناقلة الخاصة بها — الغلوكورونيد، الكبرتة، اقتران الغلوتاثيون، الأسيتيل، والميثيل — ودور الاقتران في إزالة السموم والإفراز. يتعامل مع المرحلة الثانية كموضوع كيميائي وصيدلاني يتبع عادةً التفعيل الوظيفي للمرحلة الأولى؛ وهو ليس إرشادات للجرعات السريرية.

Core questions

• ما هو التغير الكيميائي الذي يحدد تفاعل اقتران المرحلة الثانية؟
• ما هي إنزيمات الناقلة التي تقوم بمسارات الاقتران الرئيسية؟
• لماذا يزيد الاقتران عادةً من قابلية الذوبان في الماء ويساعد على الإفراز؟
• كيف يساهم اقتران الغلوتاثيون في إزالة سمية المستقلبات التفاعلية؟
• متى يمكن للمركب المقترن أن يحتفظ بالنشاط أو يساهم في السمية؟

Key concepts

• تفاعلات الاقتران
• الغلوكورونيد (إنزيمات UGT)
• الكبرتة (ناقلات الكبريتات)
• اقتران الغلوتاثيون (إنزيمات GST)
• N-الأسيتيل
• الميثيل
• العوامل المساعدة (UDPGA، PAPS، الغلوتاثيون)
• إزالة السموم والإفراز
• غلوكورونيدات الأسيل والمركبات المقترنة التفاعلية

Mechanisms

في تفاعل الاقتران، يربط إنزيم ناقل مجموعة داخلية المنشأ منشطة بموقع محب للنواة أو محب للإلكترون على الدواء. يستخدم الغلوكورونيد، وهو المسار المهيمن كميًا، حمض UDP-غلوكورونيك كعامل مساعد وناقلات الغلوكورونوزيل ثنائي فوسفات اليوريدين (UGTs) لإضافة مجموعة غلوكورونوزيل إلى وظائف الهيدروكسيل، الكربوكسيل، الأمينو، أو الثيول. تنقل الكبرتة مجموعة كبريتات من PAPS عبر ناقلات الكبريتات؛ ويقوم اقتران الغلوتاثيون، الذي تحفزه ناقلات الغلوتاثيون S-ترانسفيراز، بالتقاط الأنواع المحبة للإلكترونات والتفاعلية وهو مسار رئيسي لإزالة السموم؛ وتنقل الأسيتيل والميثيل مجموعات الأسيتيل والميثيل على التوالي. معظم المركبات المقترنة تكون أكثر محبة للماء بشكل ملحوظ وتفرز في البول أو الصفراء، على الرغم من أن بعض المنتجات — مثل بعض الغلوكورونيدات الأسيلية — تكون نشطة كيميائيًا، مما يشير إلى أن الاقتران ليس دائمًا خطوة لإزالة السموم.

Clinical relevance

يحدد اقتران المرحلة الثانية إزالة العديد من الأدوية والتخلص الآمن من مستقلبات المرحلة الأولى التفاعلية، وتساهم الاختلافات الجينية أو التنموية في إنزيمات الاقتران (على سبيل المثال نشاط UGT) في التباين بين الأفراد في التعامل مع بعض الأدوية. المسار مهم أيضًا لأن اقتران الغلوتاثيون يدافع ضد المستقلبات التفاعلية. يقدم هذا المدخل هذه الآليات الكيميائية كمعرفة مرجعية وليس مصدرًا لجرعات فردية أو نصائح علاجية.

Evidence & guidelines

يعتمد فهم مسارات المرحلة الثانية على الدراسات الإنزيمية والجزيئية لعائلات الناقلات، واختبارات الاقتران في المختبر، وبيانات الحرائك الدوائية البشرية، المجمعة في مراجعات ونصوص أيض الأدوية. تتضمن إرشادات الأيض التنظيمية وتفاعلات الأدوية مسارات الاقتران، ولكن هذا المدخل هو نظرة عامة تعليمية بدلاً من بروتوكول.

History

كان الاقتران من بين أقدم أشكال أيض الأدوية المعترف بها: كان تخليق حمض الهيبوريك من حمض البنزويك والجلايسين في القرن التاسع عشر دليلًا مبكرًا على تفاعل الاقتران. في منتصف القرن العشرين، وضع تصنيف ر. ت. ويليامز الاقتران كمرحلة ثانية من التحول الحيوي، وحول الاستنساخ الجزيئي اللاحق لعائلات جينات UGT، وناقلات الكبريتات، وناقلات الغلوتاثيون S-ترانسفيراز، وN-أسيتيل ترانسفيراز، المجال إلى علم إنزيمي محدد.

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000

Frequently asked questions

لماذا غالبًا ما يطلق على أيض المرحلة الثانية اسم المرحلة 'التخليقية'؟

لأن الاقتران يبني رابطة تساهمية جديدة بين الدواء وجزيء داخلي المنشأ، مما يخلق منتجًا أكبر وأكثر قابلية للذوبان في الماء، على عكس كيمياء التفعيل الوظيفي للمرحلة الأولى.

هل الاقتران يزيل سمية الدواء دائمًا؟

عادةً ما ينتج مركبًا مقترنًا غير نشط وسهل الإفراز، ولكن بعض المركبات المقترنة — مثل بعض غلوكورونيدات الأسيل — تكون نشطة كيميائيًا، لذا فإن الاقتران ليس دائمًا خطوة لإزالة السموم.