تعدد الأشكال الجيني في استقلاب الأدوية

العديد من الإنزيمات المستقلبة للأدوية متعددة الأشكال جينياً: ينتج التباين الموروث في جيناتها إنزيمات ذات نشاط منخفض أو معدوم أو طبيعي أو متزايد. هذه التباينات الجينية (Polymorphisms) — وبشكل كلاسيكي في CYP2D6 وCYP2C19 وثيوبورين إس-ميثيل ترانسفيراز (thiopurine S-methyltransferase) وإن-أسيتيل ترانسفيراز (N-acetyltransferases) — تصنف الأفراد إلى أنماط ظاهرية استقلابية (metaboliser phenotypes) وتعد مصدراً جينياً رئيسياً للتباين في التعرض للأدوية والاستجابة لها.

Definition

تعدد الأشكال الجيني في استقلاب الأدوية هو تباين وراثي في الجينات التي تشفر الإنزيمات المستقلبة للأدوية، وينتج عنه اختلافات مستقرة في نشاط الإنزيم عبر السكان، ويصنف الأفراد إلى أنماط ظاهرية استقلابية (على سبيل المثال: ضعيف، متوسط، واسع، أو فائق السرعة).

Scope

يغطي هذا الموضوع مفهوم استقلاب الأدوية متعدد الأشكال، وإطار النمط الظاهري الاستقلابي، والإنزيمات متعددة الأشكال الأكثر تميزاً، وترجمة هذا التباين الجيني إلى إرشادات دوائية جينية (pharmacogenetic guidance). وهو ذو طبيعة تعليمية ولا يقدم أي نصيحة فردية للاختبار أو الجرعات.

Core questions

• كيف ينتج التباين الموروث في الإنزيمات المستقلبة أنماطاً ظاهرية استقلابية؟
• ما هي الإنزيمات المستقلبة للأدوية الأكثر وضوحاً في تعدد الأشكال؟
• كيف تؤثر التباينات الجينية على التعرض للأدوية ومستقلباتها النشطة؟
• كيف يتم ترجمة التباين الدوائي الجيني إلى إرشادات سريرية؟

Key concepts

• الأنماط الظاهرية الاستقلابية (ضعيف، متوسط، واسع، فائق السرعة)
• تعدد أشكال CYP2D6 وCYP2C19
• تباين ثيوبورين إس-ميثيل ترانسفيراز (TPMT)
• حالة الأسيتلة لإن-أسيتيل ترانسفيراز (N-acetyltransferase)
• الترجمة من النمط الجيني إلى النمط الظاهري
• تكوين المستقلبات النشطة في الأدوية الأولية (prodrugs)
• إرشادات الجرعات الدوائية الجينية

Mechanisms

تغير التباينات الجينية في جينات استقلاب الأدوية — بما في ذلك حذف الجينات، والمتغيرات المعطلة، وتضاعف الجينات — كمية أو وظيفة الإنزيم المشفر، مما ينتج عنه توزيع للنشاط عبر السكان (إيفانز ورلينج، 1999). بالنسبة لإنزيم مثل CYP2D6، ينتج عن ذلك أنماط ظاهرية استقلابية ضعيفة، ومتوسطة، وواسعة، وفائقة السرعة، مع اختلافات مقابلة في تصفية ركائزه (زانجر وشواب، 2013). يعتمد الاتجاه السريري للتأثير على ما إذا كان الاستقلاب يعطل الدواء أو ينشطه: يتراكم الدواء الأصلي لدى المستقلبين الضعفاء الذين يتم تعطيل الدواء لديهم عادةً، ولكنهم ينتجون القليل من المنتج النشط من دواء أولي (prodrug) يعتمد على نفس الإنزيم (إيفانز ومكليود، 2003). وبالمثل، فإن التباينات الجينية المماثلة في CYP2C19، وثيوبورين إس-ميثيل ترانسفيراز، وإن-أسيتيل ترانسفيراز تشكل التعرض والاستجابة. هذه العلاقات بين النمط الجيني والنمط الظاهري هي الأساس الذي تستند إليه مجموعات العمل الدوائية الجينية في اشتقاق توصيات خاصة بالإنزيمات (سوين وآخرون، 2011).

Clinical relevance

تساهم التباينات الجينية في الإنزيمات المستقلبة في تباين التعرض للأدوية وفي خطر الاستجابة المتغيرة، وهي الأساس الذي تستند إليه الإرشادات الدوائية الجينية. يشرح هذا المدخل الآليات الجينية وإطار النمط الظاهري كمادة مرجعية؛ ولا يوصي بالاختبار أو الجرعات لأي فرد.

Epidemiology

يختلف تواتر الأنماط الظاهرية الاستقلابية بين السكان: على سبيل المثال، تختلف نسبة المستقلبين الضعفاء أو فائقي السرعة في مواقع مثل CYP2D6 وCYP2C19 عبر المجموعات العرقية، ولهذا السبب يتم الإبلاغ عن ترددات الأليلات حسب السكان في التوليفات الدوائية الجينية (زانجر وشواب، 2013).

Evidence & guidelines

تقوم مجموعات العمل الدوائية الجينية المتخصصة بترجمة النمط الجيني إلى توصيات خاصة بالإنزيمات؛ وتعد إرشادات مجموعة العمل الدوائية الجينية الهولندية مثالاً منشوراً على هذه الترجمة من الجين إلى الإرشادات (سوين وآخرون، 2011). يتم توثيق العلاقات الأساسية بين النمط الجيني والنمط الظاهري وعواقبها على التخلص والاستجابة في مراجعات رئيسية (إيفانز ورلينج، 1999؛ إيفانز ومكليود، 2003؛ زانجر وشواب، 2013؛ ويلكنسون، 2005).

History

تم التعرف على الاختلافات الوراثية في استقلاب الأدوية في منتصف القرن العشرين من خلال سمات مثل أسيتلة الأيزونيازيد البطيئة مقابل السريعة وتعدد أشكال أكسدة الدبريسوكين (debrisoquine) الذي تم تحديده لاحقاً على أنه CYP2D6. منذ التسعينيات، تم دمج هذه الملاحظات في علم الجينوم الدوائي (pharmacogenomics)، والذي أعاد صياغة التباين الوراثي في الاستقلاب كعامل محدد يمكن التنبؤ به للتخلص من الدواء والاستجابة له (إيفانز ورلينج، 1999؛ إيفانز ومكليود، 2003)، وبلغ ذروته في إرشادات رسمية من الجين إلى الجرعة (سوين وآخرون، 2011).

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Howard L. McLeod
• Ulrich M. Zanger

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• swen-2011

Frequently asked questions

ما هو المستقلب الضعيف؟

المستقلب الضعيف يحمل متغيرات جينية تترك القليل أو لا شيء من النشاط الوظيفي لإنزيم معين يستقلب الأدوية، لذا فإن الأدوية التي يتم تصفيتها بشكل رئيسي بواسطة هذا الإنزيم تميل إلى التراكم، بينما تنتج الأدوية الأولية (prodrugs) التي تعتمد عليه للتنشيط القليل من الدواء النشط.

لماذا يزيد نفس التباين الجيني التعرض لدواء واحد ولكنه يقلل من تأثير دواء آخر؟

يعتمد ذلك على ما إذا كان الإنزيم يعطل الدواء أو ينشطه. النشاط المنخفض يرفع مستويات الدواء الذي يعطله الإنزيم عادةً، ولكنه يقلل من تكوين المستقلب النشط من دواء أولي (prodrug) ينشطه الإنزيم عادةً.