الأيض من المرحلة الأولى: الأكسدة والاختزال

يشمل الأيض من المرحلة الأولى تفاعلات إضافة المجموعات الوظيفية (functionalisation reactions) في التحول الحيوي للأدوية — الأكسدة والاختزال والتحلل المائي — التي تُدخل أو تكشف مجموعة كيميائية تفاعلية مثل مجموعة الهيدروكسيل أو الأمينو أو الكربوكسيل. هذه التفاعلات، التي تهيمن عليها الأكسدة المحفزة بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450، تزيد بشكل طفيف من قطبية الدواء وغالبًا ما تهيئه لتفاعلات الاقتران في المرحلة الثانية. يمكن للمرحلة الأولى أن تُعطّل الدواء، أو تُنشّط دواءً أوليًا (prodrug)، أو تُولّد مركبات وسيطة تفاعلية.

Definition

الأيض من المرحلة الأولى هو مجموعة تفاعلات إضافة المجموعات الوظيفية — الأكسدة والاختزال والتحلل المائي — التي تضيف أو تكشف مجموعة وظيفية قطبية على الدواء، عادةً عن طريق السيتوكروم P450 وإنزيمات مختزلات الأكسدة الأخرى، مما يغير نشاطه ويهيئه للإفراز أو لمزيد من الاقتران.

Scope

يغطي هذا الموضوع كيمياء تفاعلات المرحلة الأولى، وخاصة الأكسدة المحفزة بالسيتوكروم P450 (الهيدروكسيل، إزالة الألكيل، الإيبوكسدة، أكسدة الذرات المتغايرة) بالإضافة إلى تفاعلات الاختزال ومساهمات مختزلات الأكسدة غير التابعة للسيتوكروم P450 مثل أحاديات الأوكسيجيناز المحتوية على الفلافين. يتعامل هذا الموضوع مع المرحلة الأولى كجانب كيميائي وصيدلاني ضمن استقلاب الأدوية، وهو متميز عن الاقتران في المرحلة الثانية ولكنه يغذيه؛ وهو ليس إرشادات للجرعات السريرية.

Core questions

• ما هي التغيرات الكيميائية التي تحدد تفاعل إضافة المجموعات الوظيفية في المرحلة الأولى؟
• لماذا تُعد الأكسدة المحفزة بالسيتوكروم P450 المسار السائد في المرحلة الأولى؟
• كيف يساهم الاختزال والتحلل المائي في الأيض من المرحلة الأولى؟
• متى يؤدي تفاعل المرحلة الأولى إلى تعطيل الدواء أو تنشيطه أو تنشيطه حيويًا؟
• كيف يرتبط الأيض من المرحلة الأولى بالاقتران اللاحق في المرحلة الثانية؟

Key concepts

• تفاعلات إضافة المجموعات الوظيفية
• أكسدة السيتوكروم P450
• الهيدروكسيل وإزالة الألكيل
• الإيبوكسدة وأكسدة الذرات المتغايرة
• تفاعلات الاختزال
• التحلل المائي (الإسترازات والأميدازات)
• أحاديات الأوكسيجيناز المحتوية على الفلافين
• المركبات الوسيطة التفاعلية
• تنشيط الدواء الأولي

Mechanisms

معظم الأيض من المرحلة الأولى هو أكسدة ويتم بواسطة أحاديات الأوكسيجيناز السيتوكروم P450، التي تستخدم الأكسجين الجزيئي وNADPH لإدخال ذرة أكسجين واحدة في الركيزة. تشمل التفاعلات المميزة الهيدروكسيل الأليفاتي والعطري، وإزالة الألكيل من N وO، وإيبوكسدة الروابط المزدوجة، وأكسدة الذرات المتغايرة النيتروجينية والكبريتية؛ وتساهم مختزلات الأكسدة الأخرى مثل أحاديات الأوكسيجيناز المحتوية على الفلافين وأوكسيدازات أحادي الأمين في ركائز معينة. وتكمل تفاعلات الاختزال (لمجموعات النيترو والأزو والكربونيل) وتفاعلات التحلل المائي (انشطار الإسترات والأميدات بواسطة الإسترازات والأميدازات) مجموعة تفاعلات إضافة المجموعات الوظيفية. التأثير الصافي هو مستقلب أكثر قطبية يحمل "مقبضًا" (handle) للاقتران في المرحلة الثانية؛ وحيثما تنتج الأكسدة أنواعًا إلكتروفيلية مثل أكسيد الأرين أو الكينون، يمكن أن تكون نفس الكيمياء أساسًا للتنشيط الحيوي والسمية.

Clinical relevance

يتحكم الأيض من المرحلة الأولى في سرعة تصفية العديد من الأدوية وهو الخطوة الأكثر عرضة للتغير بسبب تحفيز الإنزيمات أو تثبيطها والاختلافات الجينية في إنزيمات CYP، مما يساعد في تفسير التباين بين الأفراد في الاستجابة الدوائية. وهو أيضًا المسار الذي يتم من خلاله تنشيط العديد من الأدوية الأولية (prodrugs) والذي تتكون من خلاله بعض الأدوية مستقلبات تفاعلية. يشرح هذا المدخل تلك الآليات الكيميائية كمعرفة مرجعية ولا يقدم نصائح فردية للجرعات أو العلاج.

Evidence & guidelines

تأتي الأدلة حول مسارات المرحلة الأولى بشكل رئيسي من الدراسات المخبرية (in vitro) باستخدام الإنزيمات المؤتلفة، والميكروسومات الكبدية، والخلايا الكبدية، وتُستكمل ببيانات الحرائك الدوائية البشرية وتحليل العلاقة بين البنية والنشاط، كما تم تجميعها في مراجعات ونصوص استقلاب الأدوية. تستند إرشادات استقلاب الأدوية والتفاعلات الدوائية التنظيمية (على سبيل المثال من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ووكالة الأدوية الأوروبية) إلى هذه الأدلة، ولكن مدخل الموضوع هو نظرة عامة تعليمية وليس بروتوكولًا.

History

تم التمييز بين المرحلتين الأولى والثانية مفاهيميًا في منتصف القرن العشرين كمرحلتي إضافة المجموعات الوظيفية والاقتران في التحول الحيوي. وقد أدى تحديد السيتوكروم P450 كصبغة منشطة للأكسجين مسؤولة عن أكسدة الأدوية في الميكروسومات في أوائل الستينيات، والدراسة الميكانيكية اللاحقة لدورته التحفيزية، إلى ترسيخ الأكسدة كعملية مركزية في المرحلة الأولى وجعل كيمياء هذه التفاعلات أساسًا لاستقلاب الأدوية الحديث.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

لماذا تُعد الأكسدة التفاعل الأكثر شيوعًا في المرحلة الأولى؟

نظرًا لأن عائلة إنزيمات السيتوكروم P450 وفيرة في الكبد وتتحمل الركائز على نطاق واسع، فإن تفاعلات الأكسدة مثل الهيدروكسيل وإزالة الألكيل تتعامل مع حصة كبيرة من إضافة المجموعات الوظيفية للأدوية.

هل يخضع كل دواء للمرحلة الأولى قبل المرحلة الثانية؟

لا. العديد من الأدوية تحمل بالفعل مجموعة وظيفية مناسبة ويتم اقترانها مباشرة في المرحلة الثانية، بينما يتم التخلص من البعض الآخر دون تغيير؛ تسبق المرحلة الأولى المرحلة الثانية فقط عندما يجب إضافة أو كشف "مقبض" وظيفي أولاً.