أيض الأدوية والتحول الحيوي

أيض الأدوية، أو التحول الحيوي، هو مجموعة من التفاعلات الكيميائية المحفزة بالإنزيمات التي يحول بها الجسم الأدوية والمركبات الغريبة الأخرى (المواد الغريبة) إلى جزيئات مختلفة تسمى المستقلبات. عادةً ما تجعل هذه التفاعلات الدواء المحب للدهون أكثر قابلية للذوبان في الماء بحيث يمكن إفرازه، ويمكنها تعطيل الدواء، وأحيانًا تنشيط دواء أولي (prodrug)، وفي بعض الأحيان توليد أنواع تفاعلية تساهم في السمية. وبوصفه مجالًا في الكيمياء الطبية والصيدلانية، فإنه يربط التركيب الكيميائي للجزيء بمصيره البيولوجي.

Definition

أيض الأدوية (التحول الحيوي) هو التحويل الإنزيمي للدواء إلى مستقلب واحد أو أكثر متميز كيميائيًا، مما يزيد عادةً من محبة الماء لتسهيل الإزالة ويغير النشاط الدوائي والسمي للمركب الأصلي.

Scope

يوجه هذا المجال القارئ إلى كيفية تحويل الجسم كيميائيًا للأدوية: التقسيم الكلاسيكي إلى تفاعلات المرحلة الأولى (الوظائفية) والمرحلة الثانية (الاقتران)، وعائلات الإنزيمات الرئيسية التي تحفزها، والعوامل الوراثية والبيئية التي تجعل الأيض يختلف بين الأشخاص، وتكوين المستقلبات السامة. إنه يؤطر الأيض كموضوع كيميائي وصيدلاني يكمن وراء تصميم الأدوية، وعلم الامتصاص والتوزيع والأيض والإفراز (ADME)، والتنبؤ بالتفاعلات الدوائية؛ وهو ليس إرشادات للجرعات السريرية.

Sub-topics

• نظام السيتوكروم P450 والتفاعلات الدوائية
• التباين الوراثي في استقلاب الأدوية
• الأيض من المرحلة الأولى: الأكسدة والاختزال
• الأيض من المرحلة الثانية: تفاعلات الاقتران
• تكون المستقلبات السامة والتنشيط الحيوي

Core questions

• كيف يحول الجسم كيميائيًا الدواء إلى مستقلبات يمكن إفرازها؟
• ما الذي يميز تفاعلات المرحلة الأولى (الوظائفية) عن تفاعلات المرحلة الثانية (الاقتران)؟
• ما هي عائلات الإنزيمات التي تقوم بالتحول الحيوي، وما الذي يحدد نشاطها؟
• لماذا يختلف معدل وطريق الأيض على نطاق واسع بين الأفراد؟
• متى يُعطل الأيض دواءً، أو يُنشط دواءً أوليًا، أو يُنشئ مستقلبًا سامًا؟

Key concepts

• التحول الحيوي
• تفاعلات المرحلة الأولى (الوظائفية)
• تفاعلات المرحلة الثانية (الاقتران)
• إنزيمات السيتوكروم P450
• أيض المرور الأول
• تنشيط الدواء الأولي
• المستقلبات التفاعلية (السامة)
• تحفيز وتثبيط الإنزيمات
• التباين الوراثي الدوائي
• التصفية والإزالة

Mechanisms

يُنظم التحول الحيوي تقليديًا إلى مرحلتين. تُدخل تفاعلات المرحلة الأولى أو تكشف عن مجموعة وظيفية (على سبيل المثال مجموعة هيدروكسيل أو أمينو أو كربوكسيل) من خلال الأكسدة أو الاختزال أو التحلل المائي، وغالبًا ما تُحفز بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450 (CYP)؛ تزيد هذه التفاعلات بشكل طفيف من القطبية وغالبًا ما تُعطل الدواء، على الرغم من أنها قد تولد أيضًا مواد وسيطة تفاعلية. ثم تُقترن تفاعلات المرحلة الثانية الدواء الأصلي أو مستقلبه من المرحلة الأولى بجزيء داخلي مثل حمض الجلوكورونيك أو الكبريتات أو الجلوتاثيون أو مجموعة أسيتيل أو ميثيل، مما ينتج عمومًا منتجًا أكثر قابلية للذوبان في الماء وأسهل في الإفراز. يتحكم التوازن بين أنظمة الإنزيمات هذه، جنبًا إلى جنب مع تحفيزها أو تثبيطها بواسطة أدوية أخرى ونشاطها المحدد وراثيًا، في كمية الدواء النشط التي تصل إلى الدورة الدموية الجهازية ومدة بقائه.

Clinical relevance

يُفسر فهم التحول الحيوي سبب اختلاف الأدوية في مدة عملها، ولماذا يمكن لدواءين يُعطيان معًا أن يغيرا مستويات بعضهما البعض من خلال الإنزيمات المشتركة، ولماذا يُستقلب بعض المرضى الدواء أسرع أو أبطأ بكثير من غيرهم. إنه يدعم تصميم الأدوية الأولية والجزيئات المستقرة أيضيًا وتفسير دراسات التفاعلات الدوائية وعلم الوراثة الدوائية. يصف هذا المجال الأساس الكيميائي والبيولوجي لهذه الظواهر وليس مصدرًا لتعليمات الجرعات أو العلاج الفردية.

Evidence & guidelines

تعتمد المعرفة في هذا المجال على دراسات الإنزيمات والميكروسومات في المختبر، وبيانات الحرائك الدوائية الحيوانية والبشرية، وتحليلات العلاقة بين التركيب والنشاط، والتي تُجمع في مراجعات سردية وكتب دراسية عن أيض الأدوية. تُترجم الإرشادات التنظيمية بشأن دراسات أيض الأدوية والتفاعلات الدوائية (على سبيل المثال من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية والوكالة الأوروبية للأدوية) وأطر الجرعات الوراثية الدوائية (مثل تلك الخاصة بـ CPIC ومجموعة العمل الهولندية لعلم الوراثة الدوائية) هذا العلم إلى توقعات لتطوير الأدوية ووصفها، ولكن مدخل المجال نفسه هو نظرة عامة تعليمية وليست بروتوكولًا سريريًا.

History

يعود الاعتراف بأن الجسم يغير الأدوية كيميائيًا إلى دراسات القرن التاسع عشر لمواد مثل حمض البنزويك، لكن أيض الأدوية الحديث بدأ يتشكل في منتصف القرن العشرين مع التقسيم المفاهيمي لـ R. T. Williams للتحول الحيوي إلى تفاعلات وظيفية واقترانية. أدى اكتشاف وتوصيف إنزيمات السيتوكروم P450 من الستينيات فصاعدًا، ولاحقًا الاستنساخ الجزيئي لعائلات إنزيمات CYP البشرية والإنزيمات المقترنة، إلى تحويل هذا المجال إلى علم كيميائي ميكانيكي محوري لاكتشاف الأدوية والتنبؤ بـ ADME.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson
• B. Kevin Park

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-2001

Frequently asked questions

ما الفرق بين أيض الأدوية والتحول الحيوي؟

يُستخدم المصطلحان بالتبادل للتحويل الكيميائي المحفز بالإنزيمات للدواء إلى مستقلبات؛ يؤكد مصطلح 'التحول الحيوي' على التغير الكيميائي، بينما 'أيض الأدوية' هو التسمية الدوائية الشائعة.

هل يؤدي الأيض دائمًا إلى تعطيل الدواء؟

لا. عادةً ما يقلل الأيض من النشاط ويساعد على الإفراز، ولكنه يمكن أن يحول دواءً أوليًا غير نشط إلى شكله النشط، أو يولد مستقلبًا تفاعليًا يساهم في السمية.