نظام السيتوكروم P450 والتفاعلات الدوائية

إن إنزيمات السيتوكروم P450 (CYP) هي عائلة فائقة من أحاديات الأكسجيناز المحتوية على الهيم والتي تحفز معظم عمليات أيض الأدوية المؤكسدة في الكبد والأمعاء البشرية. يتعامل عدد قليل من الأشكال الإنزيمية - أبرزها CYP3A4 وCYP2D6 وCYP2C9 وCYP2C19 وCYP1A2 - مع الجزء الأكبر من الأدوية المستخدمة سريريًا. نظرًا لأن العديد من الأدوية تشترك في هذه الإنزيمات ويمكن أن تثبطها أو تحفزها، فإن نظام CYP هو الأساس الميكانيكي المركزي للتفاعلات الدوائية الأيضية.

Definition

نظام السيتوكروم P450 هو عائلة فائقة من إنزيمات أحاديات الأكسجيناز الهيم-ثيولات التي تؤكسد الأدوية والمواد الغريبة الأخرى باستخدام الأكسجين الجزيئي وNADPH؛ ويكمن الاستخدام المشترك وتثبيط وتحفيز أشكالها الإنزيمية وراء معظم التفاعلات الدوائية الأيضية.

Scope

يغطي الموضوع بنية ودورة التحفيز لإنزيمات السيتوكروم P450، والأشكال الإنزيمية البشرية الرئيسية المستقلبة للأدوية وتسمياتها، وآليات تثبيط وتحفيز CYP التي تنتج تفاعلات دوائية. يعالج نظام CYP كموضوع كيميائي وصيدلاني؛ ويصف كيفية نشوء التفاعلات ولا يقدم إرشادات للجرعات السريرية.

Core questions

• كيف يؤكسد إنزيم السيتوكروم P450 دواءً على المستوى الجزيئي؟
• ما هي الأشكال الإنزيمية البشرية من CYP التي تستقلب معظم الأدوية المستخدمة سريريًا؟
• كيف تُسمى إنزيمات CYP وتُنظم في عائلات وعائلات فرعية؟
• كيف يسبب تثبيط وتحفيز الإنزيمات تفاعلات دوائية؟
• لماذا تختلف التفاعلات التي تتوسطها CYP كثيرًا بين الأفراد؟

Key concepts

• أحاديات الأكسجيناز الهيم-ثيولات
• دورة التحفيز لـ CYP
• الأشكال الإنزيمية الرئيسية (CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2)
• تسمية CYP (العائلة/العائلة الفرعية)
• تثبيط الإنزيم (قابل للعكس وقائم على الآلية)
• تحفيز الإنزيم
• التفاعلات الدوائية
• الركائز والمثبطات والمحفزات

Mechanisms

يحتوي كل إنزيم سيتوكروم P450 على حديد هيم منسق بواسطة ثيولات السيستين؛ في دورته التحفيزية، يرتبط الإنزيم بالركيزة، ويقبل الإلكترونات من NADPH عبر اختزال السيتوكروم P450، وينشط الأكسجين الجزيئي، ويدخل ذرة أكسجين واحدة في الركيزة بينما يختزل الأخرى إلى ماء. يشفر الجينوم البشري العديد من جينات CYP المنظمة حسب هوية التسلسل إلى عائلات (تتشارك >40%) وعائلات فرعية (>55%)، ولكن عددًا قليلاً فقط - بشكل رئيسي CYP3A4 وCYP2D6 وCYP2C9 وCYP2C19 وCYP1A2 - يمثل معظم أكسدة الأدوية. تنشأ التفاعلات عندما يثبط دواء ما شكلًا إنزيميًا من CYP (بشكل تنافسي، أو بشكل لا رجعة فيه من خلال التعطيل القائم على الآلية) وبالتالي يرفع تركيز الركيزة التي تُعطى معه، أو يحفز الشكل الإنزيمي (عادةً عن طريق تنشيط المستقبلات النووية التي تزيد من تعبير الإنزيم) وبالتالي يخفض تركيزات الركيزة. يختلف حجم هذه التأثيرات باختلاف الشكل الإنزيمي، والأدوية المعنية، والنشاط الإنزيمي الفردي.

Clinical relevance

يفسر نظام السيتوكروم P450 سبب قدرة الجمع بين بعض الأدوية على رفع أو خفض مستوياتها في الدم بشكل كبير، وهذا هو السبب في تقييم ملفات ركائز ومثبطات ومحفزات CYP أثناء تطوير الأدوية والتنبؤ بالتفاعلات. كما أن معرفة الأشكال الإنزيمية الرئيسية تحدد كيفية تأثير الاختلافات الجينية والعوامل الأخرى على الأيض. يصف هذا المدخل تلك الآليات كمعرفة مرجعية ولا يقدم تعليمات فردية للجرعات أو إدارة التفاعلات.

Evidence & guidelines

يعتمد توصيف إنزيمات CYP على علم الإنزيمات، ودراسات الإنزيمات المؤتلفة والميكروسومات، ودراسات التفاعلات الدوائية الحركية البشرية، مع الحفاظ على تسمية الجينات والأشكال الإنزيمية من قبل لجنة دائمة. تحدد إرشادات التفاعلات الدوائية التنظيمية (على سبيل المثال من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ووكالة الأدوية الأوروبية) كيفية دراسة إمكانية التفاعل القائمة على CYP أثناء التطوير، ولكن هذا المدخل هو نظرة عامة تعليمية وليست بروتوكولًا.

History

سُمي السيتوكروم P450 في أوائل الستينيات نسبةً لصبغة ميكروسومية يمتص مركبها مع أول أكسيد الكربون الضوء عند 450 نانومتر، وقد أُثبت دوره كمحفز منشط للأكسجين في أكسدة الأدوية خلال العقد التالي. أدى استنساخ وتسلسل جينات CYP من الثمانينيات فصاعدًا إلى تسمية منهجية للعائلات والعائلات الفرعية، وأدى التعرف على المجموعة الصغيرة من الأشكال الإنزيمية البشرية المهيمنة المستقلبة للأدوية إلى جعل النظام الإطار التنظيمي للتنبؤ بالتفاعلات الدوائية الأيضية.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• David R. Nelson
• Daniel W. Nebert
• Jiunn H. Lin

Seminal works

• guengerich-2001
• nelson-2004

Frequently asked questions

لماذا يعتبر CYP3A4 مهمًا جدًا للتفاعلات الدوائية؟

CYP3A4 هو الشكل الإنزيمي الأكثر وفرة في الكبد والأمعاء من CYP ويستقلب جزءًا كبيرًا من الأدوية المسوقة، لذا فإن مثبطات أو محفزات CYP3A4 يمكن أن تؤثر على مستويات العديد من الأدوية التي تُعطى معه.

ما الفرق بين تثبيط الإنزيم وتحفيزه؟

يقلل التثبيط من نشاط إنزيم CYP ويميل إلى رفع مستويات الدواء الركيزة، غالبًا في غضون ساعات، بينما يزيد التحفيز من كمية الإنزيم ونشاطه على مدار أيام ويميل إلى خفض مستويات الركيزة.