抗病毒机制与核苷类似物

病毒在宿主细胞内复制，主要利用宿主机制，因此抗病毒药物必须针对少数病毒特有的步骤。最主要且历史上最早的策略是核苷（和核苷酸）类似物：一种经过修饰的构建块，病毒或病毒诱导的聚合酶将其掺入新生核酸中，从而阻止或破坏复制。其他抗病毒药物则针对病毒编码的酶和进入步骤。

Definition

核苷类似物是结构上类似于天然核苷的抗病毒药物，它们在细胞内磷酸化后，被病毒或病毒诱导的聚合酶掺入病毒核酸中，从而终止链延伸或损害复制；它们是利用病毒特异性步骤的更广泛抗病毒机制中的一类。

Scope

本主题解释了抗病毒选择性的一般逻辑，并重点介绍了核苷和核苷酸类似物作为一种反复出现的机制，以及其他主要靶点（病毒蛋白酶、聚合酶、神经氨酸酶和进入）。它通过突出的例子进行说明。它不提供药物选择、剂量或治疗建议，这些超出了本教育参考的范围。

Core questions

• 为什么选择性毒性对抗病毒药物来说尤其困难？
• 核苷类似物如何区分病毒复制和宿主核酸合成？
• 除了核苷类似物，抗病毒药物还靶向哪些病毒特异性步骤？

Key concepts

• 病毒对宿主机制的依赖和狭窄的靶点空间
• 核苷和核苷酸类似物作为链终止剂
• 细胞内磷酸化和选择性激活
• 病毒编码酶作为靶点（聚合酶、蛋白酶、神经氨酸酶）
• 进入和融合抑制剂
• 改善核苷酸类似物递送的前药策略
• 通过病毒特异性激活实现选择性毒性

Mechanisms

许多核苷类似物依赖于选择性激活：有些优先被病毒编码的激酶磷酸化为活性形式，因此药物主要在受感染细胞中浓缩为活性链终止剂。一旦三磷酸化，类似物就会被病毒聚合酶识别并掺入正在生长的核酸链中；由于它缺乏下一个键所需的化学结构，延伸就会停止，或者复制以其他方式被破坏。核苷酸类似物提供一个磷酸基团以绕过第一个激活步骤，并且通常作为前药给药以帮助细胞递送。其他抗病毒药物作用于病毒编码的酶（处理病毒多蛋白的蛋白酶、聚合酶和流感神经氨酸酶）或阻断病毒进入和融合。在这些机制中，选择性来自于靶向病毒蛋白或病毒依赖性激活步骤，而不是宿主过程。

Clinical relevance

这些机制是艾滋病毒、肝炎病毒、疱疹病毒等疾病治疗的基础，理解它们对于解释抗病毒试验和耐药性报告至关重要。本条目是关于抗病毒药物如何发挥作用的教育参考，不推荐或剂量任何针对个体患者的治疗。

Epidemiology

艾滋病毒以及乙型和丙型肝炎病毒等慢性病毒感染影响着全球大量人口，核苷类似物和其他靶向抗病毒药物的开发已大大改变了其中几种感染的预后。

History

抗病毒疗法始于20世纪后期的核苷类似物；格特鲁德·埃利昂（Gertrude Elion）关于选择性激活核苷类似物的工作是一个早期里程碑。该领域通过用于艾滋病毒的抗逆转录病毒核苷类似物和蛋白酶抑制剂、用于流感的神经氨酸酶抑制剂以及后来用于丙型肝炎的直接作用药物而扩展，De Clercq的综述对已批准的药物及其靶点进行了分类。

Key figures

• Erik De Clercq
• Gertrude Elion

Seminal works

• deClercq-2016
• deClercq-2006

Frequently asked questions

核苷类似物如何在不毒害宿主自身DNA合成的情况下损害病毒？

选择性来自于优先激活或识别：一些类似物主要由病毒编码的酶磷酸化，许多类似物更容易被病毒聚合酶而非宿主聚合酶掺入，从而将毒性作用集中在病毒复制上。

所有抗病毒药物都是核苷类似物吗？

不是。核苷和核苷酸类似物是一大类，但抗病毒药物还包括蛋白酶抑制剂、非核苷聚合酶抑制剂、神经氨酸酶抑制剂以及进入/融合抑制剂，每种都针对不同的病毒特异性步骤。