体细胞突变与种系突变评估

体细胞与种系评估旨在判断一个变异是遗传自亲代并存在于每个细胞中（种系），还是在生命过程中获得并局限于特定组织（如肿瘤）（体细胞）。这种区分决定了如何解读变异、适用何种分类框架以及对亲属的意义，因此是分子解读中的基础步骤。

Definition

体细胞与种系突变评估是确定检测到的变异是遗传性和构成性（种系）还是在体细胞组织中获得（体细胞），通常通过比较肿瘤和正常样本以及变异等位基因频率，以应用正确的解读框架。

Scope

本条目涵盖体细胞和种系变异之间的生物学差异、用于区分它们的实验室方法、两种情况下解读目标的分歧，以及在肿瘤检测中遇到的偶然或次要种系发现的意义。它是一个方法学参考主题，而非临床指导。

Core questions

• 体细胞和种系变异之间有什么生物学差异？
• 如何在实验室中确定变异的起源？
• 为什么体细胞和种系解读目标不同？
• 在肿瘤检测中意外发现的种系结果应如何处理？

Key concepts

• 种系（构成性）变异
• 体细胞（获得性）变异
• 肿瘤-正常配对检测
• 变异等位基因频率
• 临床可操作性（体细胞）
• 遗传风险（种系）
• 偶然种系发现

Mechanisms

种系变异存在于几乎所有细胞中并可遗传，因此它们在任何组织中都以大致杂合或纯合的等位基因频率出现，并对血亲具有影响。体细胞变异在受孕后于特定细胞谱系中产生——主要见于癌症——并且通常局限于受影响的组织，其变异等位基因频率反映了肿瘤含量和克隆结构（Vogelstein et al., 2013）。确定起源最直接的方法是配对肿瘤-正常样本检测，将肿瘤与构成性样本进行比较；当无法获得匹配的正常样本时，等位基因频率和人群数据库可提供支持信号。这两种情况使用具有不同目标的框架：ACMG/AMP 种系框架旨在判断变异是否导致可遗传疾病（Richards et al., 2015），而 AMP/ASCO/CAP 框架则根据临床可操作性（如治疗相关性）对体细胞变异进行排名（Li et al., 2017）。大型构成性测序数据集有助于确定哪些变异是常见的种系背景（Dewey et al., 2016）。

Clinical relevance

变异是体细胞还是种系决定了其对患者的意义，对于种系变异，也决定了其对亲属的意义，并影响了结果的报告方式——包括如何处理在肿瘤检测中偶然发现的种系结果。本条目解释了评估逻辑，并非个体诊断、风险咨询或治疗的依据。

Evidence & guidelines

种系解读遵循 ACMG/AMP 指南（Richards et al., 2015），体细胞解读遵循 AMP/ASCO/CAP 指南（Li et al., 2017）；它们共同定义了两个框架，其正确选择取决于评估变异起源。人群外显子组数据集描述了构成性变异的背景（Dewey et al., 2016）。

History

癌症变异的体细胞起源通过数十年的肿瘤遗传学研究得以确立，并通过基因组规模的肿瘤测序得到巩固（Vogelstein et al., 2013）。随着肿瘤基因检测进入常规临床实践，将体细胞和种系发现区分开来——以及管理偶然的种系结果——的需求推动了专门的报告标准，并于2017年 AMP/ASCO/CAP 指南中针对癌症进行了正式化（Li et al., 2017）。

Debates

在肿瘤检测中发现的偶然种系结果应如何处理？

仅肿瘤或配对检测可能会揭示实际上是种系且对患者和亲属具有临床意义的变异；如何以及何时确认、报告和转诊此类发现是一个持续存在的报告和伦理问题。

Seminal works

• vogelstein-2013
• li-2017

Frequently asked questions

体细胞变异和种系变异有什么区别？

种系变异是遗传的，存在于一个人所有的细胞中，并对亲属有影响；体细胞变异是在生命过程中获得的，局限于特定组织，例如肿瘤。

实验室如何判断一个变异是体细胞还是种系？

最直接的方法是配对肿瘤-正常样本检测，将肿瘤与构成性样本进行比较；当无法获得匹配的正常样本时，变异等位基因频率和人群数据库可提供支持证据。