线粒体基因突变

线粒体基因突变是指线粒体基因组序列的变化，范围从单个碱基替换到大片段缺失和重排。由于线粒体DNA（mtDNA）编码能量产生呼吸链的核心组分，此类突变会损害氧化磷酸化，当其数量超过阈值时，会导致影响高耗能组织的疾病。

Definition

线粒体基因突变是线粒体DNA的遗传性或获得性序列改变，包括点突变和大片段缺失，它们可能扰乱基因组的编码或调控功能，从而损害线粒体能量代谢。

Scope

本主题概述了mtDNA中发现的变异类型，包括蛋白质编码基因、tRNA基因和rRNA基因中的点突变，以及单个或多个大片段缺失，并探讨它们是遗传的还是体细胞发生的。它解释了突变类型、位置和异质性水平如何影响后果。详细的临床综合征在临床遗传学条目中介绍；本主题停留在突变生物学层面。

Core questions

• 线粒体DNA中会发生哪些类型的突变？
• 点突变与大片段缺失在影响上有何不同？
• 为什么tRNA基因突变特别具有破坏性？
• 遗传性mtDNA突变与体细胞突变有何不同？
• 突变类型、位置和异质性如何共同决定后果？

Key concepts

• 蛋白质编码基因中的点突变
• 影响线粒体翻译的tRNA和rRNA基因突变
• 单个和多个大片段缺失
• 遗传性（生殖系）与体细胞（获得性）突变
• 效应依赖于异质性和阈值
• mtDNA比核DNA具有更高的突变率
• 体细胞mtDNA突变随年龄积累

Mechanisms

突变以两种主要方式影响mtDNA。点突变可能发生在13个蛋白质编码基因之一中，改变呼吸链亚基，或者发生在tRNA或rRNA基因中，从而损害细胞器自身的蛋白质合成机制，因此可能同时影响许多蛋白质；1988年，Wallace及其同事首次鉴定出与Leber遗传性视神经病变相关的点突变，这是首次描述的致病性mtDNA点突变。大片段缺失会移除连续的基因块；Holt及其同事于1988年首次报道了线粒体肌病患者肌肉mtDNA的缺失。突变是否致病取决于其类型和位置，以及关键的异质性水平，因为缺陷通常只有在超过阈值时才会出现。一些突变通过生殖系母系遗传，而另一些则是体细胞突变，在生命过程中在组织中产生；mtDNA比核DNA更容易突变，体细胞mtDNA突变随年龄增长而积累。

Clinical relevance

mtDNA突变谱是影响肌肉、大脑、眼睛、心脏和其他组织的一组公认疾病的基础，突变类型与异质性之间的相互作用解释了其大部分变异性。本条目描述突变生物学以提供教育性指导，不提供任何个体的诊断标准、预后或治疗建议。

Epidemiology

综述估计，致病性mtDNA突变，连同影响线粒体的核基因缺陷，使线粒体疾病成为更常见的遗传性代谢疾病之一，大约每5,000人中就有1例，尽管估计值因人群和确定方法而异。

History

mtDNA突变与人类疾病之间的联系于1988年由两份里程碑式报告确立：Holt及其同事描述了线粒体肌病患者肌肉mtDNA的大片段缺失，Wallace及其同事鉴定出与Leber遗传性视神经病变相关的点突变。这些发现开创了线粒体医学领域，此后致病性点突变和缺失的目录稳步增长。

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Ian J. Holt
• Anita E. Harding
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• holt-1988
• wallace-1988-lhon

Frequently asked questions

哪些类型的突变会影响线粒体DNA？

它们包括从单个碱基点突变（可发生在蛋白质编码基因、tRNA或rRNA基因中）到移除基因块的大片段缺失；突变可能是从母亲遗传的，也可能是在生命过程中体细胞发生的。

为什么相同的突变会在不同的人身上引起不同的影响？

因为mtDNA是多拷贝的，所以后果不仅取决于突变本身，还取决于携带突变的分子比例（异质性）以及哪些组织超过了功能障碍的阈值。