致病性和良性变异的解读

解读变异是判断DNA改变可能致病还是无害的过程。标准方法是将每个序列变异根据多条独立证据而非任何单一特征，分为从良性到致病性的五个等级。同样的框架是现代临床报告变异致病性的基础。

Definition

变异解读是根据标准化分类框架，通过结合加权证据线索，将序列变异结构化地分配到五个致病性类别之一的过程。

Scope

本主题涵盖了五级分类方案（良性、可能良性、意义未明、可能致病、致病）、所用证据类别（群体频率、计算预测、功能研究、共分离、新生发生等）、证据强度组合规则，以及贝叶斯标准重构和基因特异性指导等改进。拷贝数变异通过并行标准进行解读。本处理方法论不提供临床管理指导。

Core questions

• 哪些证据类别可以说明变异是致病性还是良性？
• 证据标准如何加权并组合成最终分类？
• 这五个等级之间以及与确定性之间有何关系？
• 如何处理特殊变异类型，例如拷贝数变异和功能缺失变异？

Key concepts

• 五级分类（良性到致病性）
• 证据标准及其强度
• 群体等位基因频率
• 计算和功能证据
• 共分离和新生证据
• 功能缺失（PVS1）解读
• 拷贝数变异解读

Key theories

变异分类的贝叶斯框架

ACMG/AMP组合规则可以建模为一个自然的贝叶斯系统，其中每个证据标准都贡献一个强度加权的致病性优势比，将定性规则形式化为定量的后验概率。

Mechanisms

每个变异都根据一套明确的证据标准进行评估，包括其在参考人群中的频率、计算预测效应、实验功能数据、在家族中与疾病的共分离以及新生发生；每个标准都具有强度（支持性、中等、强、非常强）和方向（倾向于致病或良性），组合规则将累积的证据映射到五个等级之一（Richards et al., 2015）。随后的工作将这些定性规则重新表述为贝叶斯框架，表明标准强度对应于乘法优势比，并产生潜在的致病性连续概率（Tavtigian et al., 2018）。专门的指导细化了困难的标准，例如如何应用非常强的功能缺失规则（Abou Tayoun et al., 2018），而拷贝数变异则根据并行技术标准进行评分（Riggs et al., 2020）。

Clinical relevance

变异分类决定了实验室如何报告发现，从而影响遗传结果在咨询和证据评估中的理解方式。本主题描述了如何判断和报告致病性；它是对分类过程的参考性说明，而非针对特定结果采取行动的指导。

History

在标准化之前，实验室使用异构且往往不可比较的方案来判定变异的致病性或良性。2015年ACMG/AMP共识建议建立了共享的五级框架和证据组合规则（Richards et al., 2015）。随后该领域对其进行了完善：贝叶斯重构为规则提供了定量基础（Tavtigian et al., 2018），针对特定标准和基因的建议解决了反复出现的难题（Abou Tayoun et al., 2018），并为拷贝数变异发布了并行标准（Riggs et al., 2020）。

Debates

证据标准应如何加权和量化？

定性标准强度是否应被明确的定量阈值取代或补充，以及如何校准计算和功能证据，仍然是一个活跃的领域，贝叶斯建模为实现一致性提供了一条途径。

功能缺失应如何保守地判定为致病性？

应用非常强的功能缺失标准需要确认功能缺失是该基因已确立的致病机制，并且预测效应是真实的，这促使制定详细规则以避免过度分类。

Key figures

• Sue Richards
• Heidi Rehm
• Sean Tavtigian
• Leslie Biesecker

Seminal works

• richards-2015
• tavtigian-2018
• riggs-2020

Frequently asked questions

变异分类的五个类别是什么？

良性、可能良性、意义未明、可能致病和致病。变异通过结合多个独立的证据而非任何单一观察结果来归入一个等级。

为什么通常没有单一证据就足够了？

每种证据类型都有局限性，因此该框架要求结合具有明确强度和方向的标准；这可以防止过度解读任何单一特征，例如计算预测或单独的稀有性。