意义未明变异

意义未明变异（VUS）是指一种DNA改变，现有证据不足以将其归类为致病性或无害。它是标准五类分类的中间层级，它代表的不是关于患者风险的发现，而是关于当前知识局限性的陈述。VUS分类很常见，并且随着证据的积累可以重新分类。

Definition

意义未明变异是指累积证据不足以将其分类为致病性或良性，从而在标准化分类框架中将其置于中间层级，以待进一步数据。

Scope

本主题解释了不确定类别存在的原因，它与致病性和良性判定的区别，变异如何随时间重新分类，以及VUS发现给遗传咨询和实验室报告带来的挑战。它解决了不确定性的解释和沟通问题，而不是为VUS的临床行动提供规则。

Core questions

• 为什么在良性和致病性之间存在一个不确定类别？
• 哪些类型的证据能将变异从不确定层级中移出？
• VUS如何以及何时被重新分类？
• 为什么VUS发现难以沟通？

Key concepts

• 不确定分类层级
• 证据不足或冲突
• 随时间重新分类
• 致病性概率
• 不确定性沟通
• VUS的非可操作性

Mechanisms

当加权证据既未达到（可能）致病性也未达到（可能）良性的阈值，或者证据内部存在冲突时，变异被归类为不确定（Richards et al., 2015）。根据贝叶斯准则的重新表述，不确定层级对应于致病性中间后验概率的范围，而不是离散的生物学状态（Tavtigian et al., 2018）。由于分类反映了当前证据，累积的数据，例如新的群体频率信息、功能研究、更多受影响的家庭或实验室间的共享解释，可以将变异转移到良性或致病性层级；拷贝数变异也同样受制于其自身标准下的不确定判定（Riggs et al., 2020）。

Clinical relevance

VUS根据定义，尚未确定具有临床可操作性，理解这一点对于评估和传达遗传结果至关重要，既不过度夸大也不轻视它们。本主题描述了不确定分类的含义及其如何变化；它是一个参考性说明，不指导任何特定变异的临床管理。

Epidemiology

不确定分类在临床测序中很常见，特别是对于广泛的检测以及参考数据稀疏的基因或人群；随着共享证据的积累和变异的重新分类，其频率对于特定基因而言往往会随时间下降（Richards et al., 2015）。

History

明确的不确定类别被正式确定为ACMG/AMP五层方案的中间层，为实验室提供了一种明确的方式来报告证据无法解决的变异（Richards et al., 2015）。随后的贝叶斯建模阐明，该层级代表的是中间概率而非固定状态，并且是阈值而非生物学将其与相邻层级区分开来（Tavtigian et al., 2018）。

Debates

不确定范围应如何界定？

设定将不确定性与可能良性和可能致病性区分开的概率阈值，会影响有多少变异被判定为不确定，并且定量建模已被用于论证更一致的边界。

Key figures

• Sue Richards
• Heidi Rehm
• Sean Tavtigian

Seminal works

• richards-2015
• tavtigian-2018

Frequently asked questions

意义未明变异是否意味着一个人患有疾病？

不。它意味着目前证据不足以说明该变异是有害还是无害。这是关于知识局限性的陈述，而不是已确定的风险发现。

VUS以后可以改变分类吗？

是的。随着新证据的积累，例如群体数据、功能研究或共享的实验室解释，变异可以重新分类为良性或致病性。