妊娠、哺乳期与药物不良反应

妊娠、哺乳期与药物不良反应涉及孕妇或哺乳期妇女用药时出现的特殊安全考量，因为药物暴露不仅可能影响患者本身，还可能影响发育中的胚胎、胎儿或哺乳期婴儿。妊娠期的生理变化会改变身体对药物的处理方式，某些药物可以穿过胎盘或进入乳汁并造成伤害，这使得该领域成为药物警戒中研究最谨慎的风险情境之一。

Definition

妊娠、哺乳期与药物不良反应是指药物通过母体暴露可能对胚胎、胎儿或母乳喂养婴儿造成的有害结果，以及妊娠期母体药代动力学改变对药物处理和风险的影响。

Scope

本主题涵盖母胎和哺乳期药物暴露：药物的胎盘转运和乳汁通过，致畸性概念以及妊娠期时机的重要性，以及改变药物处理的妊娠相关生理变化。它是一份参考性说明，解释了妊娠和哺乳期为何会产生特殊的安全问题以及证据是如何产生的；它不就个体是否应使用或避免任何特定药物提供建议。

Core questions

• 孕妇或哺乳期妇女服用的药物如何影响胎儿或婴儿？
• 什么是致畸性？妊娠期暴露的时机为何重要？
• 妊娠期的生理变化如何改变药物处理？
• 为什么妊娠和哺乳期的安全证据通常有限，以及如何收集这些证据？

Key concepts

• 胎盘药物转运
• 致畸性
• 器官形成的关键时期
• 药物进入母乳
• 妊娠相关的药代动力学变化
• 母胎风险-收益框架
• 妊娠暴露注册登记
• 证据有限和排除在试验之外

Mechanisms

在此情境下，风险源于药物暴露穿过生物屏障以及母体药物处理方式的改变。许多药物会穿过胎盘并到达发育中的受孕物；暴露是否引起结构畸形在很大程度上取决于药物、剂量以及相对于器官形成的时间，这决定了关键的脆弱窗口。经典的例子是沙利度胺，它在特定妊娠窗口服用时导致了典型的肢体短缺缺陷，从而确立了致畸性作为药物安全的核心概念（Lenz, 1988）。在哺乳期，药物可以进入母乳并以不同量到达哺乳期婴儿。妊娠还会改变母体药代动力学——分布容积和肾脏清除率增加，蛋白质结合和代谢改变——因此母亲自身的药物暴露可能与非妊娠状态不同，这与生理状态如何更普遍地改变药物处理方式相类似（Mangoni & Jackson, 2003）。

Clinical relevance

由于母亲和后代都可能受到影响，并且对照试验通常会排除孕妇参与者，因此该领域的大部分安全知识来自观察性研究和注册登记，不确定性通常很大。对特定药物类别和出生缺陷进行病例对照分析等研究说明了关联性是如何被调查的（Broussard et al., 2011）。本条目解释了妊娠和哺乳期为何会产生独特的安全问题以及证据是如何建立的；它具有描述性，不就妊娠或哺乳期使用或避免任何药物提供建议。

Epidemiology

妊娠和哺乳期药物安全方面的证据通常稀缺，因为孕妇和哺乳期人群通常被排除在临床试验之外，因此上市后观察性设计、暴露注册登记和特定畸形的病例对照研究承担了大部分证据权重（Broussard et al., 2011）。沙利度胺事件仍然是致畸信号如何从临床观察中出现的典型例子（Lenz, 1988）。

History

20世纪50年代末至60年代初的沙利度胺悲剧，一种广泛使用的镇静剂导致了数千例出生缺陷，改变了药物监管，并使致畸性和母胎药物安全成为药物警戒的永久焦点（Lenz, 1988）。随后的几十年见证了妊娠暴露注册登记和观察性方法的发展，以研究母体用药与不良结局之间的关联（Broussard et al., 2011）。

Debates

当试验排除孕妇时，应如何生成安全证据？

常规排除孕妇和哺乳期参与者导致了持续的证据空白，促使人们依赖注册登记和观察性设计，并持续讨论如何负责任地研究这些人群的药物安全性。

Seminal works

• lenz-1988
• broussard-2011

Frequently asked questions

为什么药物暴露在妊娠期的时间很重要？

发育中的器官在妊娠期的特定窗口期形成，因此在器官形成的关键时期暴露可能会导致结构缺陷，而同一暴露在其他时间可能不会造成这种缺陷，正如沙利度胺的经验所示。

为什么妊娠期药物的安全信息通常很少？

孕妇和哺乳期人群通常被排除在临床试验之外，因此大部分现有知识来自观察性研究和暴露注册登记，而非对照实验，这导致了更多的不确定性。