妊娠期和哺乳期药物基因组学

妊娠期和哺乳期药物基因组学研究药物反应的遗传变异如何与围产期的深刻生理适应相互作用。妊娠改变药物的吸收、分布，尤其是代谢——几种细胞色素P450酶的活性在整个妊娠期显著变化——并且第二个基因上不同的个体，即胎儿，通过胎盘暴露于药物。该领域研究母体基因型、妊娠引起的酶活性变化以及胎儿暴露如何共同影响药物反应。

Definition

妊娠期和哺乳期药物基因组学是研究药物反应的可遗传母体（以及，在相关情况下，胎儿）决定因素如何与妊娠期和哺乳期的生理适应相互作用，从而影响母体和胎儿或母乳喂养婴儿的药物暴露和效应。

Scope

本条目涵盖妊娠引起的药代动力学变化、这些变化与母体药物基因的相互作用，以及母胎胎盘单位和药物向母乳转移的概念作用。该人群的证据有限，本条目将此主题视为方法学和概念性主题，而非剂量或治疗指导。

Core questions

• 妊娠引起的酶活性变化如何与母体药物基因型相互作用以改变药物暴露？
• 母胎胎盘单位如何使药物反应的基因型到表型关系复杂化？
• 什么控制着药物和代谢物跨胎盘和进入母乳的转运？
• 为什么该人群的药物基因组学证据如此有限，这对解释有什么影响？

Key concepts

• 妊娠引起的药代动力学变化
• 细胞色素P450活性的妊娠期变化
• 母胎胎盘单位
• 胎盘药物转运
• 药物进入母乳
• 妊娠期证据稀缺

Mechanisms

妊娠通过增加血浆容量和体液、改变蛋白质结合、增加肾脏清除率以及肝脏和肠道酶活性的妊娠依赖性变化来改变药物处置，随着妊娠的进展，一些细胞色素P450酶被诱导，另一些则减少。这些生理变化叠加在母亲的种系药物基因型上，因此观察到的药物反应表型反映了遗传的酶能力和这些酶在妊娠期调节下的表达。药物和活性代谢物也可以穿过胎盘到达胎儿，胎儿自身发育中且基因上不同的酶系统随后对其作用，亲脂性药物在哺乳期可能进入母乳。综合效应是一个母胎系统，其中解释单一母体基因型需要考虑妊娠阶段、胎盘转运以及出生后的哺乳期暴露。

Clinical relevance

本主题帮助临床医生和受训者理解为什么对妊娠期和哺乳期患者进行药物基因组学解释时，必须考虑妊娠依赖性生理学以及胎儿或婴儿的暴露。它具有参考教育意义，描述了围产期药物反应证据是如何产生和推理的，而不是个体剂量或治疗决策的基础。

Epidemiology

妊娠期和哺乳期人群具有普通人群的药物基因变异分布，但她们在药理学研究中系统性地代表不足，因此妊娠期直接的药物基因组学证据相对于其他人群而言稀少。

Evidence & guidelines

由于妊娠期和哺乳期个体通常被排除在临床试验之外，因此针对妊娠期的药物基因组学指导有限，建议通常是从非妊娠成人推断而来，同时考虑妊娠引起的酶活性变化。PharmGKB和相关联盟整理了更广泛的基因-药物证据库。

History

妊娠期临床药理学长期以来强调避免和谨慎，因为存在致畸风险和数据有限。机制研究表明，妊娠系统性地改变药物处置，包括代谢中酶特异性变化，随着药物基因组学的发展，很明显，遗传变异必须根据这些妊娠期变化以及胎儿和哺乳期暴露进行解释，从而定义了一个独特但证据有限的子领域。

Debates

当妊娠数据稀缺时，药物基因组学建议应如何应用？

妊娠期和哺乳期人群在很大程度上被排除在药物基因组学研究之外，因此，考虑到已记录的妊娠期酶活性变化，是否以及如何将非妊娠基因-药物建议推断到妊娠期，是一个尚未解决的证据和伦理问题。

Key figures

• Gail Anderson
• Mary Relling
• William Evans

Seminal works

• anderson-2005
• evans-2003
• relling-2015

Frequently asked questions

妊娠会改变药物反应基因型的行为方式吗？

基因型本身不会改变，但妊娠会改变几种药物代谢酶在整个妊娠期的活性，因此相同的母体基因型在妊娠的不同时间点可能导致不同的药物暴露。

为什么妊娠期药物基因组学证据如此有限？

出于安全原因，妊娠期和哺乳期人群通常被排除在药物和药物基因组学研究之外，因此直接证据稀少，指导意见通常是从非妊娠成人推断而来。