II相代谢：结合反应

II相代谢包括药物生物转化的结合反应，其中药物或其I相代谢物与内源性分子（葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽、氨基酸或乙酰基或甲基）共价连接。这些由UDP-葡萄糖醛酸转移酶等酶催化的转移，通常会产生水溶性更强、更易排泄且通常活性较低的产物。结合是人体完成许多药物消除和解毒活性中间产物的主要途径。

Definition

II相代谢是一系列结合反应，其中转移酶将内源性极性基团（如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽、乙酰基或甲基）连接到药物或其I相代谢物上，通常产生水溶性更强、更易排泄且通常活性较低的结合物。

Scope

本主题涵盖主要的结合途径及其转移酶——葡萄糖醛酸化、硫酸化、谷胱甘肽结合、乙酰化和甲基化——以及结合在解毒和排泄中的作用。它将II相视为一个化学和药理学主题，通常遵循I相功能化；它不是临床剂量指导。

Core questions

• 什么化学变化定义了II相结合反应？
• 哪些转移酶执行主要的结合途径？
• 为什么结合通常会增加水溶性并有助于排泄？
• 谷胱甘肽结合如何促进活性代谢物的解毒？
• 结合物何时能保持活性或导致毒性？

Key concepts

• 结合反应
• 葡萄糖醛酸化（UGT酶）
• 硫酸化（磺基转移酶）
• 谷胱甘肽结合（GST酶）
• N-乙酰化
• 甲基化
• 辅因子（UDPGA, PAPS, 谷胱甘肽）
• 解毒和排泄
• 酰基葡萄糖醛酸和活性结合物

Mechanisms

在结合反应中，转移酶将活化的内源性基团连接到药物上的亲核或亲电位点。葡萄糖醛酸化是数量上占主导地位的途径，它使用UDP-葡萄糖醛酸作为辅因子，并由UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）将葡萄糖醛酸基团添加到羟基、羧基、氨基或硫醇官能团上。硫酸化通过磺基转移酶将硫酸基团从PAPS转移；谷胱甘肽结合由谷胱甘肽S-转移酶催化，捕获亲电和活性物质，是关键的解毒途径；乙酰化和甲基化分别转移乙酰基和甲基。大多数结合物的水溶性显著增强，并通过尿液或胆汁排泄，尽管某些产物（如一些酰基葡萄糖醛酸）具有化学反应性，这表明结合并非总是解毒步骤。

Clinical relevance

II相结合决定了许多药物的消除和活性I相代谢物的安全清除，结合酶（例如UGT活性）的遗传或发育差异导致个体间处理某些药物的变异性。该途径也很重要，因为谷胱甘肽结合可防御活性代谢物。本条目将这些化学机制作为参考知识呈现，并非个体化剂量或治疗建议的来源。

Evidence & guidelines

对II相途径的理解基于对转移酶家族的酶学和分子研究、体外结合测定以及人体药代动力学数据，这些都综合在药物代谢综述和教科书中。监管代谢和药物相互作用指南包含了结合途径，但本主题条目是一个教育性概述，而非协议。

History

结合是药物代谢最早被认识的形式之一：19世纪苯甲酸和甘氨酸合成马尿酸是结合反应的早期证明。20世纪中叶，R. T. Williams的分类将结合列为生物转化的II相，随后UGT、磺基转移酶、谷胱甘肽S-转移酶和N-乙酰转移酶基因家族的分子克隆使该领域成为一门明确的酶学科学。

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000

Frequently asked questions

为什么II相代谢常被称为“合成”相？

因为结合在药物和内源性分子之间建立了一个新的共价键，形成一个更大、水溶性更强的产物，这与I相的功能化化学形成对比。

结合总是能解毒药物吗？

通常它会产生一种无活性、易于排泄的结合物，但某些结合物（如某些酰基葡萄糖醛酸）具有化学反应性，因此结合并非总是解毒步骤。