II相代谢（结合反应）

II相代谢包括生物转化的结合反应，其中药物或其I相代谢物与内源性分子（如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽、乙酰基或甲基）共价连接，通常产生水溶性更强的产物，易于排泄。由UDP-葡萄糖醛酸转移酶催化的葡萄糖醛酸化是其中最主要的途径。

Definition

II相代谢是指药物或其I相产物通过转移酶与内源性共底物结合，通常产生高度极性、水溶性的结合物，适合肾脏或胆汁排泄。

Scope

本主题涵盖主要的结合途径、催化它们的转移酶，以及它们在增加水溶性和终止药物作用方面的作用。本内容旨在教育，不提供任何用药建议。

Core questions

• 主要的结合反应中使用了哪些内源性分子？
• UDP-葡萄糖醛酸转移酶在药物代谢中扮演什么角色？
• 结合如何增加水溶性并帮助排泄？
• I相和II相反应如何按顺序作用？

Key concepts

• 葡萄糖醛酸化（UDP-葡萄糖醛酸转移酶）
• 硫酸化（硫转移酶）
• 谷胱甘肽结合（谷胱甘肽S-转移酶）
• 乙酰化（N-乙酰转移酶）
• 甲基化（甲基转移酶）
• 氨基酸结合
• 共底物依赖性和结合物排泄

Mechanisms

II相反应通过转移酶和活化的共底物，将内源性基团连接到药物或I相引入的功能基团上。葡萄糖醛酸化通过UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）家族将葡萄糖醛酸从UDP-葡萄糖醛酸转移，是许多药物和内源性化合物主要的结合途径（Tukey & Strassburg, 2000）。其他途径包括硫转移酶催化的硫酸化、谷胱甘肽S-转移酶催化的谷胱甘肽结合（在解毒反应性I相中间体中很重要）、N-乙酰转移酶催化的N-乙酰化、甲基化和氨基酸结合。所得结合物通常比母体化合物水溶性强得多，这有利于肾脏或胆汁排泄，并且通常终止药理活性（Wilkinson, 2005）。由于谷胱甘肽结合可以中和I相产生的亲电代谢物，因此这两个阶段在保护免受反应性代谢物毒性方面功能上是相互关联的（Guengerich, 2007）。

Clinical relevance

结合酶活性的变异——例如UGT或N-乙酰转移酶活性的遗传差异——导致药物暴露和反应性代谢物处理方面的差异。本条目将酶学作为参考资料呈现，不作为个体用药决策的依据。

Evidence & guidelines

UGT家族的生物学及其在结合代谢中的核心作用在一篇综合性综述中有所记载（Tukey & Strassburg, 2000）；结合对清除和变异性的贡献，以及其与反应性代谢物处理的相互作用，在主要综述（Wilkinson, 2005; Guengerich, 2007）和标准教科书（Rowland & Tozer, 2011）中进行了总结。

History

结合被认为是生物转化的第二个合成阶段，与功能化并行，其中葡萄糖醛酸化是最早被表征的途径之一。20世纪后期对人类UDP-葡萄糖醛酸转移酶家族的分子表征阐明了单个酶超家族如何结合广泛的药物和内源性底物（Tukey & Strassburg, 2000）。

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

II相结合反应对药物有什么作用？

它将一个内源性分子——最常见的是葡萄糖醛酸，但也包括硫酸盐、谷胱甘肽、乙酰基或甲基——共价连接到药物或其I相代谢物上，通常产生水溶性更强、更容易排泄且通常无药理活性的结合物。

II相总是紧随I相吗？

不一定。许多药物已经带有合适的功能基团，可以直接结合而无需先进行I相反应，而另一些药物则需要先进行I相功能化。