I期代谢：氧化与还原

I期代谢包括药物生物转化的功能化反应——氧化、还原和水解——这些反应引入或揭示了活性化学基团，如羟基、氨基或羧基。这些反应主要由细胞色素P450酶催化的氧化反应主导，它们适度增加了药物的极性，并通常为II期结合反应做准备。I期代谢可以使药物失活、激活前体药物或产生反应性中间体。

Definition

I期代谢是一系列功能化反应——氧化、还原和水解——它们通常通过细胞色素P450和其他氧化还原酶，在药物上添加或暴露一个极性功能基团，从而改变其活性并为排泄或进一步结合做准备。

Scope

本主题涵盖了I期反应的化学性质，特别是细胞色素P450催化的氧化反应（羟基化、脱烷基化、环氧化、杂原子氧化）以及还原反应，以及非CYP氧化还原酶（如含黄素单加氧酶）的贡献。它将I期代谢视为药物代谢中的一个化学和药理学主题，与II期结合反应不同但为其提供基础；它不提供临床给药指导。

Core questions

• 哪些化学变化定义了I期功能化反应？
• 为什么细胞色素P450催化的氧化是主要的I期途径？
• 还原和水解如何促进I期代谢？
• I期反应何时使药物失活、激活或生物激活？
• I期代谢与随后的II期结合有何关系？

Key concepts

• 功能化反应
• 细胞色素P450氧化
• 羟基化和脱烷基化
• 环氧化和杂原子氧化
• 还原反应
• 水解（酯酶和酰胺酶）
• 含黄素单加氧酶
• 反应性中间体
• 前体药物激活

Mechanisms

大多数I期代谢是氧化性的，由细胞色素P450单加氧酶完成，这些酶利用分子氧和NADPH将一个氧原子插入底物中。典型的反应包括脂肪族和芳香族羟基化、N-和O-脱烷基化、双键的环氧化以及氮和硫杂原子的氧化；其他氧化还原酶，如含黄素单加氧酶和单胺氧化酶，也参与特定底物的代谢。还原反应（硝基、偶氮和羰基）和水解反应（酯酶和酰胺酶对酯和酰胺的裂解）完善了功能化反应的范围。最终效果是产生一个更具极性的代谢物，带有用于II期结合的“把手”；如果氧化产生亲电物质，如芳烃氧化物或醌，同样的化学过程可能导致生物激活和毒性。

Clinical relevance

I期代谢决定了许多药物的清除速度，并且是酶诱导或抑制以及CYP酶遗传差异最常改变的步骤，这有助于解释个体间药物反应的变异性。它也是一些前体药物被激活以及一些药物形成活性代谢物的途径。本条目旨在解释这些化学机制作为参考知识，不提供个性化的剂量或治疗建议。

Evidence & guidelines

关于I期代谢途径的证据主要来自重组酶、肝微粒体和肝细胞的体外研究，并辅以人体药代动力学数据和构效分析，这些都综合在药物代谢综述和教科书中。监管机构的药物代谢和药物相互作用指南（例如来自美国FDA和EMA）均基于这些证据，但本主题条目是一个教育性概述，而非操作规程。

History

I期和II期在20世纪中期被概念性地区分为生物转化的功能化和结合阶段。20世纪60年代早期，细胞色素P450被鉴定为负责微粒体药物氧化的氧激活色素，随后对其催化循环的机制研究确立了氧化作为核心I期过程，并使这些反应的化学性质成为现代药物代谢的基础。

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

为什么氧化是最常见的I期反应？

因为细胞色素P450酶家族在肝脏中含量丰富且底物耐受性广，羟基化和脱烷基化等氧化反应处理了大部分药物的功能化过程。

所有药物都会先经历I期再经历II期吗？

不是。许多药物本身就带有合适的官能团，可以直接在II期进行结合，而另一些药物则未经改变就被清除；只有当需要首先添加或暴露功能性“把手”时，I期才会在II期之前发生。