先天性代谢缺陷
先天性代谢缺陷是指遗传性疾病，其中基因缺陷会损害代谢途径中的特定酶、转运蛋白或辅因子，导致底物积累、产物缺乏或替代途径被激活。这些疾病虽然个体罕见，但总体而言具有重要意义，它们涵盖了碳水化合物、氨基酸、脂肪酸、线粒体能量以及许多其他代谢途径，并连接了经典生物化学和临床遗传学。
Definition
先天性代谢缺陷是一种可遗传的疾病，通常是单基因的，其中酶或转运蛋白的缺陷会扰乱代谢途径，通过有毒前体的积累、必需产物的缺乏或能量产生受损而导致疾病。
Scope
本领域旨在向读者介绍作为一组的遗传性代谢疾病：受阻途径的统一概念、广泛的机制类别（中毒型、能量缺乏型和储存/复杂分子疾病），以及新生儿群体筛查的作用。详细的疾病家族——糖原贮积病、线粒体细胞病、氨基酸病和有机酸血症、脂肪酸氧化障碍以及尿素循环障碍——在子主题中进行处理。这是一份参考性概述，而非临床管理资源。
Sub-topics
Key concepts
- 特定途径中的酶或转运蛋白缺陷
- 底物积累与产物缺乏
- 中毒型疾病
- 能量缺乏（线粒体）疾病
- 储存和复杂分子疾病
- 常染色体隐性遗传和其他遗传模式
- 串联质谱新生儿筛查
- 急性代谢失代偿
Mechanisms
致病性变异会降低特定酶、辅因子或转运蛋白的活性，从而中断其途径中的通量。临床后果取决于阻滞发生的位置：上游底物或其副产物可能积累到有毒水平（在许多氨基酸病、有机酸血症和尿素循环障碍中可见的中毒模式），下游产物可能缺乏，或者细胞可能无法产生或利用能量（在线粒体和脂肪酸氧化障碍中的模式）。一个有用的组织方案将这些疾病分为小分子中毒障碍、能量代谢障碍和复杂分子障碍。由于许多途径汇聚于共享的中间体，生化标志物如血浆氨基酸、尿液有机酸和酰基肉碱谱允许对整个类别进行筛查和分流。
Clinical relevance
先天性代谢缺陷说明了单个基因缺陷如何扰乱整个生物体的生物化学，以及生化推理如何构成诊断的基础。认识到这些广泛的类别解释了为什么新生儿群体筛查在症状出现之前就针对其中几种疾病。本条目描述了概念性领域以及证据和筛查的组织方式；它不是个体诊断或治疗决策的基础。
Epidemiology
每种个体疾病都很罕见，但作为一个群体，先天性代谢缺陷影响了相当一部分新生儿；使用串联质谱的扩展筛查项目现在可以从单个干血斑中检测出数十种疾病，而诸如 Wilcken 及其同事的新生儿队列等群体研究已经量化了筛查如何改变检测和结果。
History
Archibald Garrod 在其二十世纪早期的 Croonian 讲座中引入了“先天性代谢缺陷”这一短语，提出诸如尿黑酸症等疾病反映了化学途径中的遗传性阻滞——这一思想预示了“一个基因一个酶”的概念。在整个二十世纪，酶学、色谱法和质谱法的进步扩大了已识别疾病的目录，而新生儿筛查的引入，后来通过串联质谱法得到扩展，将许多此类疾病从晚期临床诊断转变为症状前检测。
Key figures
- Archibald Garrod
- Jean-Marie Saudubray
- Bridget Wilcken
- Nenad Blau
Related topics
Seminal works
- garrod-1908
- wilcken-2003
- saudubray-2016
Frequently asked questions
- 先天性代谢缺陷是什么意思？
- 它是一种遗传性疾病，其中基因缺陷会损害代谢途径中的酶、辅因子或转运蛋白，导致物质积累、必需产物缺乏或细胞无法正常产生能量。
- 为什么这么多此类疾病被纳入新生儿筛查？
- 许多先天性代谢缺陷在症状明显之前就会造成不可逆转的损害，但会留下可检测的生化特征。串联质谱法可以从单个干血斑中测量许多这些标志物，从而可以在出生后不久识别出多种疾病。