酶缺陷与疾病
酶缺陷与疾病是酶学领域中关注酶活性紊乱如何导致人类疾病的学科。大多数此类疾病是遗传性单基因疾病，其中突变会降低、消除或改变特定酶的活性，对其所服务的代谢途径产生下游影响。阿奇博尔德·加罗德（Archibald Garrod）于1908年提出的先天性代谢缺陷概念，通过将遗传性疾病与酶促步骤受阻联系起来，奠定了该领域的基础。
Definition
酶缺陷与疾病是指研究当一种或多种酶的催化活性丧失、降低或异常改变时所产生的病理状态，这通常是由于相应基因的遗传突变所致。
Scope
该领域调查了酶导致疾病的主要方式：遗传性酶缺陷、导致酶功能障碍的基因突变、通路受阻后底物积累和产物缺乏、突变导致酶活性异常增加的较不常见情况，以及解决这些病症的治疗策略（特别是酶替代疗法）。它将这些问题视为生物化学和分子医学主题，而非临床管理手册。
Sub-topics
Core questions
- 突变如何转化为酶活性降低或改变？
- 酶促步骤受阻后会产生哪些下游后果（底物积累、产物缺乏、有毒代谢物）？
- 为什么在许多酶病中，基因型和临床表型仅存在不完全相关性？
- 酶何时通过功能丧失而非功能获得导致疾病？
- 如何通过治疗恢复或绕过缺陷的酶活性？
Key concepts
- 先天性代谢缺陷
- 功能丧失突变与功能获得突变
- 底物积累和产物缺乏
- 基因型-表型相关性
- 残余酶活性
- 酶替代疗法
- 常染色体隐性遗传
Mechanisms
编码酶的基因突变可以降低酶的生成量，使蛋白质不稳定或错误折叠，或损害其催化位点，从而使其通常执行的反应进行得过慢或完全停止。生化后果取决于酶的作用：受阻上游的底物积累，下游产物变得缺乏，替代或次要途径可能产生有毒代谢物。在溶酶体贮积病中，降解酶缺陷导致未降解大分子在细胞内进行性积累，并引发一系列继发性细胞紊乱。较不常见的是，突变会增加或组成性激活酶，通过过量而非缺陷活性导致疾病。
Clinical relevance
了解酶缺陷是先天性代谢缺陷及相关疾病的生化诊断、新生儿筛查和合理治疗的基础。本领域描述了连接酶生物化学与疾病的机制和诊断原则；它是教育性参考资料，而非剂量或个体化治疗指导的来源。
Epidemiology
单个酶缺陷疾病虽然罕见，但先天性代谢缺陷和其他单基因酶病共同影响着大量人群；许多疾病以常染色体隐性遗传方式遗传。尽管这些疾病个体罕见，但其总体负担和研究它们的理由在孟德尔疾病的综述中有所讨论。
History
该领域可追溯到阿奇博尔德·加罗德1908年的克鲁尼安讲座，他提出尿黑酸症和白化病等疾病是由于作为隐性性状遗传的酶促步骤受阻所致，并创造了“先天性代谢缺陷”一词。整个二十世纪，通过对特定酶缺陷的生化表征、溶酶体贮积病的识别以及突变机制的阐明，建立了机械性理解，最终促成了酶替代疗法和相关疗法的发展。
Key figures
- Archibald Garrod
- Roscoe Brady
- Elizabeth Neufeld
- Robert Desnick
- Charles Scriver
Related topics
Seminal works
- garrod-1908
- antonarakis-2006
- platt-2018
Frequently asked questions
- 什么是先天性代谢缺陷？
- 它是一种遗传性疾病，其中突变损害了特定酶，阻碍了代谢步骤；该术语由阿奇博尔德·加罗德于1908年提出。
- 酶缺陷总是通过活性丧失导致疾病吗？
- 大多数是通过酶功能降低或缺失导致疾病，但少数通过功能获得导致疾病，其中酶变得异常或组成性活跃。