线粒体疾病和细胞病变

线粒体疾病是由线粒体呼吸链和氧化磷酸化缺陷引起的细胞能量代谢紊乱。由于线粒体由核DNA和线粒体DNA共同编码，并且存在于几乎所有组织中，因此这些疾病在遗传上具有异质性，临床上表现为多系统受累，尤其偏爱脑、肌肉、心脏和内分泌系统等能量需求高的组织。

Definition

线粒体疾病是一种起源于核或线粒体基因的疾病，其中呼吸链和氧化磷酸化功能缺陷损害细胞ATP的产生，通常导致多系统疾病，优先影响能量依赖性组织。

Scope

本条目涵盖线粒体功能的双基因组基础、氧化磷酸化受损的概念、异质性和线粒体DNA母系遗传等关键遗传学原理，以及由此产生的多系统临床模式和命名综合征。它是一个关于线粒体疾病家族的参考性概述，不提供任何特定综合征的管理指导。

Key concepts

• 氧化磷酸化和呼吸链
• 核DNA和线粒体DNA的双重控制
• 异质性和阈值效应
• 线粒体DNA的母系遗传
• 能量需求高组织的多系统受累
• 乳酸酸中毒作为生化标志物
• 命名综合征（MELAS、MERRF、Leigh综合征、Kearns-Sayre）

Mechanisms

线粒体通过氧化磷酸化产生大部分细胞ATP，其中电子传递链建立质子梯度，ATP合酶利用该梯度使ADP磷酸化。该链的复合物由线粒体和核基因组编码的亚基组装而成，因此缺陷可能源于任一基因组。线粒体DNA疾病的一个显著特征是异质性：细胞携带正常和突变线粒体基因组的混合物，疾病仅在突变负荷超过组织特异性阈值时出现，这有助于解释其多变和多系统表现。线粒体DNA是母系遗传的，呈现出与孟德尔核基因疾病不同的可识别的谱系模式。能量产生受损和继发性乳酸酸中毒是临床综合征的基础，正如DiMauro和Schon以及Gorman及其同事所综述的。

Clinical relevance

线粒体疾病解释了为什么单一的生化损伤——能量产生失败——会导致许多器官出现看似不相关的症状，以及为什么遗传模式可以是母系遗传或孟德尔遗传。认识这些原理有助于阐明诊断评估和遗传咨询的逻辑。本条目总结了概念和证据概况，并非个体诊断或治疗的依据。

Epidemiology

线粒体疾病作为一个群体，是较常见的遗传性代谢疾病之一。人口调查表明，相当一部分成年人携带致病性线粒体DNA变异，尽管临床外显率差异很大。Gorman及其同事总结了流行病学和遗传谱。

History

线粒体与人类疾病之间的联系在20世纪60年代建立，当时描述了肌肉显示异常线粒体和松散耦合氧化磷酸化的患者。20世纪后期，人类线粒体基因组的绘制以及对母系遗传和异质性的认识改变了该领域，使得MELAS和MERRF等命名综合征能够与特定的线粒体DNA变异联系起来。Craven及其同事综述的后续工作将遗传目录扩展到许多影响线粒体维持和组装的核基因。

Key figures

• Salvatore DiMauro
• Eric Schon
• Douglass Turnbull
• Patrick Chinnery
• Anu Suomalainen

Seminal works

• dimauro-schon-2003
• gorman-2016
• craven-2017

Frequently asked questions

为什么线粒体疾病会影响这么多不同的器官？

线粒体为几乎所有细胞提供能量，因此能量产生缺陷往往会损害能量需求最高的组织——大脑、肌肉、心脏和内分泌器官——从而产生多系统模式，而不是单一器官疾病。

什么是异质性，为什么它很重要？

异质性意味着一个细胞含有正常和突变线粒体DNA的混合物。疾病通常只有在突变比例超过组织特异性阈值时才会出现，这有助于解释为什么个体之间的严重程度和受影响器官差异如此之大。