人乳头瘤病毒与宫颈上皮内瘤变

高危型人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染是宫颈上皮内瘤变（CIN）和浸润性宫颈癌的必要病因。CIN描述了宫颈鳞状上皮的癌前病变分级，其在细胞学和组织学上的识别——连同致病病毒的检测——构成了宫颈细胞病理学和筛查的生物学基础。

Definition

宫颈上皮内瘤变是HPV相关异型增生性改变的一个谱系，局限于宫颈鳞状上皮，根据受累上皮的比例（CIN 1-3）或作为低级别和高级别鳞状上皮内病变进行分级，代表了浸润性鳞状细胞癌的前兆。

Scope

本主题涵盖了从HPV感染到增殖性感染和转化性感染，再到CIN分级和浸润的自然史，涉及的病毒癌蛋白，细胞学和组织学中观察到的形态学相关性，以及HPV检测和疫苗接种的原理。它是对疾病实体及其机制的参考性描述，而非个体临床指导。

Core questions

• 持续性高危型HPV感染如何驱动从感染到CIN再到浸润性癌症的进展？
• 哪些病毒癌蛋白会破坏细胞周期控制，这在形态学上如何表现？
• CIN分级和低级别/高级别鳞状上皮内病变（LSIL/HSIL）术语与癌症风险有何关系？
• HPV检测和预防性疫苗接种如何改变疾病的自然史和负担？

Key concepts

• 高危型HPV类型（例如HPV-16和HPV-18）
• 持续性感染与短暂性感染
• E6和E7病毒癌蛋白
• 增殖性感染与转化性感染
• CIN分级（CIN 1-3）和LSIL/HSIL
• p16免疫组织化学作为替代标志物
• 预防性HPV疫苗接种

Mechanisms

高危型HPV感染转化区的基底角质形成细胞。在转化性感染中，病毒癌蛋白E6和E7分别使肿瘤抑制蛋白p53和视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）失活，从而解除细胞周期的调控并导致基因组不稳定。这产生了定义CIN的无序成熟、核异型性和有丝分裂活性增加，并以可在细胞学上检测到的异常细胞形式脱落；p16的过表达可作为转化性HPV活性的组织学替代指标（zurhausen-2002, schiffman-2007）。

Clinical relevance

由于高危型HPV是宫颈癌的必要条件，检测病毒及其前体病变可以在浸润发生前阻断疾病，而预防性疫苗接种可降低CIN和浸润性癌症的发病率。本条目描述了该实体及其机制以供参考；它不提供个性化的筛查、诊断或治疗建议。

Epidemiology

在全球范围内，几乎所有浸润性宫颈癌中都检测到高危型HPV DNA，从而确立了该病毒作为必要病因的地位（walboomers-1999）。大多数感染是短暂的并会自发清除；只有少数感染会持续并进展，但宫颈癌仍然是全球癌症死亡的主要原因。HPV疫苗接种的人群研究表明，在接种疫苗的人群中，浸润性宫颈癌的发病率显著降低（lei-2020）。

History

Harald zur Hausen关于HPV-16和HPV-18在宫颈癌中的假说和随后的鉴定，使他获得了2008年诺贝尔奖，这重新定义了宫颈肿瘤为一种传染病。大规模流行病学研究随后确立了HPV作为必要病因，从而导致了基于HPV的筛查，并从2006年开始，出现了针对主要致癌类型的预防性疫苗（zurhausen-2002, walboomers-1999）。

Debates

如何最好地预测哪些CIN病变会进展

许多低级别病变会消退，而少数会进展，识别区分进展性疾病和消退性疾病的生物标志物（如p16/Ki-67或HPV基因型和病毒持续性）仍然是一个活跃的领域，这对于避免过度治疗具有重要意义。

Key figures

• Harald zur Hausen
• Nubia Muñoz
• F. Xavier Bosch
• Mark Schiffman
• Jan Walboomers

Seminal works

• zurhausen-2002
• walboomers-1999
• schiffman-2007

Frequently asked questions

感染高危型HPV是否意味着一定会患宫颈癌？

不是。大多数HPV感染会自行清除，不会引起疾病。只有一小部分感染会持续存在，并可能在数年内导致癌前病变；这就是为什么筛查侧重于检测持续感染和前体病变，而不是短暂感染。

CIN分级与Bethesda LSIL/HSIL术语之间有什么关系？

CIN 1大致对应于LSIL（低级别，通常是短暂的HPV效应），而CIN 2-3对应于HSIL（高级别，转化性感染，进展风险更高）。采用两级细胞学术语是为了反映这种生物学区别。