染色质重塑和组蛋白修饰

真核生物的DNA缠绕在组蛋白上形成核小体，并以染色质的形式包装，因此基因的可及性本身就是一个受调控的过程。染色质重塑复合物重新定位或移除核小体，而组蛋白尾部的化学修饰则标记激活或抑制区域，共同控制转录机制可以读取哪些基因。

Definition

染色质重塑和组蛋白修饰是通过移动核小体或化学修饰组蛋白尾部来改变核小体DNA结构和可及性的过程，以调控转录和其他DNA模板化的活动。

Scope

本主题涵盖作为染色质重复单位的核小体、ATP依赖性染色质重塑、主要的共价组蛋白修饰（乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化）以及写入、读取和擦除这些修饰的酶，以及关于修饰组合形成调控密码的提议。这是一个机制性的分子主题，而非临床指导。

Core questions

• DNA包装成核小体如何限制或允许转录？
• 细胞如何在不改变DNA序列的情况下使特定基因可及？
• 单个组蛋白修饰发出什么信号，以及它们如何被解释？
• 染色质状态是如何建立、读取和传播的？

Key concepts

• 核小体和组蛋白八聚体
• 常染色质和异染色质
• ATP依赖性染色质重塑复合物
• 组蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化
• 组蛋白标记的写入者、读取者和擦除者
• 组蛋白变体
• 染色质状态的表观遗传继承

Key theories

组蛋白密码假说

Jenuwein和Allis提出，组蛋白修饰的不同组合构成了一种密码，由效应蛋白读取，它指定了超越底层DNA序列的下游染色质状态和转录结果。

Mechanisms

DNA缠绕在核心组蛋白八聚体周围形成核小体，其高分辨率结构显示组蛋白尾部如何突出以便进行修饰。两种主要的机制调控可及性。ATP依赖性重塑复合物利用ATP水解的能量来滑动、弹出或重构核小体，从而暴露或遮蔽调控性DNA。同时，酶在组蛋白尾部添加或移除共价标记：组蛋白乙酰转移酶对赖氨酸的乙酰化通常会使染色质松散，并与活跃的转录相关，而甲基化则可能根据残基和环境发出激活或抑制信号。这些标记由写入酶放置，由效应蛋白上的读取模块识别，并由擦除酶移除，它们的组合被解释以设定转录状态。由于某些标记可以在复制后重新建立，染色质状态可以通过细胞分裂传播。

Clinical relevance

染色质修饰酶在癌症和发育障碍中经常发生改变，染色质生物学为理解健康科学中的表观遗传调控提供了框架。本条目旨在教育目的描述机制，并非个体诊断或治疗的依据。

History

染色质的核小体模型建立于20世纪70年代，其原子结构由Luger及其同事于1997年解析。认识到组蛋白尾部修饰携带调控信息促使Jenuwein和Allis于2001年阐明了组蛋白密码假说，随后Kouzarides以及Bannister和Kouzarides的综述对这些修饰以及作用于它们的写入、读取和擦除酶进行了分类。

Debates

“组蛋白密码”是真正的密码还是灵活的信号语言？

组蛋白修饰是否构成具有固定含义的严格组合密码，或者是一种更依赖于上下文和概率的信号系统，仍然存在争议；评论强调，相同的标记在不同环境中可能产生不同的结果。

Key figures

• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Tony Kouzarides
• Karolin Luger

Seminal works

• luger-1997
• jenuwein-allis-2001
• kouzarides-2007

Frequently asked questions

染色质重塑和组蛋白修饰之间有什么区别？

染色质重塑利用ATP依赖性复合物物理性地重新定位或重构核小体，而组蛋白修饰则在组蛋白尾部添加或移除化学标记；两者都改变了DNA对转录的可及性。

组蛋白乙酰化总是激活基因吗？

乙酰化通常与开放的、转录活跃的染色质相关，但任何修饰的精确效果都取决于受影响的残基和周围标记的组合。