药物消除与清除率

药物消除是指药物从体内不可逆地清除，主要通过代谢（主要是肝脏生物转化）和排泄（主要是肾脏和胆汁排泄）发生。其核心定量指标是清除率——单位时间内有效清除药物的血浆体积。清除率与分布容积是两个基本的药代动力学参数之一，也是给定给药速率下达到稳态暴露的主要决定因素。

Definition

清除率是药物消除速率与血浆浓度之间的比例常数；等效地，它是单位时间内药物被完全清除的血浆体积，总清除率是每个消除器官清除率的总和。

Scope

本主题涵盖药物消除的器官和酶途径、清除率的概念和可加性、内在清除率与器官清除率的区别，以及血浆蛋白结合和血流量的影响。本主题以药代动力学和物理化学为框架，而非给药指导。

Core questions

• 药物通过哪些途径从体内消除？
• 清除率如何定义，为什么它是稳态暴露的关键参数？
• 内在清除率、蛋白结合和器官血流量如何共同决定器官清除率？

Key concepts

• 总（全身）清除率
• 肝清除率
• 肾清除率
• 内在清除率
• 提取率
• 血流限制性消除与容量限制性消除
• 一级消除与零级（饱和）消除
• 游离分数和微粒体结合

Key theories

肝清除率的充分混合（静脉平衡）模型

肝清除率通常被描述为肝血流量、药物未结合分数和内在清除率的函数；该模型解释了为什么高提取率药物受血流限制，而低提取率药物受内在清除率和结合限制，并为从体外数据预测清除率奠定了基础。

Mechanisms

当药物发生化学转化（代谢）或物理清除（排泄）时，它就被消除了。肝脏通过细胞色素P450和结合酶生物转化许多药物；肾脏通过过滤、分泌和重吸收排泄药物和代谢物；胆汁提供了一条额外的途径。每个器官的贡献是其清除率，这些清除率相加得到总清除率。对于肝脏，清除率可以与血流量、未结合药物分数和内在代谢能力相关联：高提取率药物主要受血流量限制，而低提取率药物对蛋白结合和酶活性的变化敏感。体外测得的表观内在清除率必须根据测定中的非特异性结合进行校正，以预测体内行为（Austin, 2002）。大多数药物通过一级动力学消除，但饱和过程可能产生零级、剂量依赖性消除。在许多药物中，总清除率差异很大，并与物理化学和结合特性相关（Obach, 2008）。

Clinical relevance

清除率是概念上决定维持给定稳态暴露所需的维持剂量速率的参数，清除率的变化（例如，随器官功能或药物相互作用而变化）会改变该暴露。本条目在参考水平上解释了该概念及其决定因素，并非给药或个体化治疗决策的依据。

Evidence & guidelines

从代谢稳定性测定中进行清除率的体外-体内外推是药物开发的标准部分，前提是考虑了测定结合（Austin, 2002）。人类药代动力学参数汇编记录了观察到的清除率值范围及其相关性，为候选药物表征期间的预期提供了支持（Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011）。

History

清除率在20世纪从肾脏生理学引入药代动力学，并发展成为一个统一的框架，将器官血流量、结合和内在代谢能力联系起来，并在Gibaldi和Perrier（1982）等著作中形式化。后来的工作侧重于从体外代谢数据预测清除率，包括对测定结合的校正（Austin, 2002），以及绘制大量药物数据集的清除率图谱（Obach, 2008）。

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• R. Scott Obach
• Robert Austin
• Milo Gibaldi

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• austin-2002
• obach-2008

Frequently asked questions

什么是药物清除率？

清除率是单位时间内药物被完全清除的血浆体积。它概括了身体消除药物的总体效率，并与分布容积一起决定了药物的半衰期。

内在清除率和器官清除率有什么区别？

内在清除率反映了器官酶在没有血流和结合限制情况下的固有代谢能力。器官清除率是体内实际达到的清除率，其中流向器官的血流量和药物的未结合分数也限制了消除。