肝脏清除

肝脏清除是指肝脏通过代谢和胆汁分泌来清除药物。其效率通过肝清除率来衡量，生理模型通过肝血流量、未结合药物分数和肝脏代谢药物的内在能力这三个量来表示肝清除率。药物是受血流限制还是受能力限制取决于这些因素如何结合。

Definition

肝脏清除是指肝脏通过代谢和胆汁排泄不可逆地清除药物，其量化指标为肝清除率，生理学上由肝血流量、未结合分数和内在清除率描述。

Scope

本条目涵盖肝清除率的生理模型、提取率和首过效应概念、药物代谢酶和肝摄取转运蛋白的作用，以及限制清除率的因素。它将肝脏清除作为药代动力学过程进行参考；它不是肝病患者的给药指导。

Core questions

• 肝血流量、蛋白质结合和内在清除率如何共同决定肝清除率？
• 高提取率（血流限制）药物与低提取率（能力限制）药物有何区别？
• 肝脏的“充分混合模型”和“平行管模型”在预测上有何不同？
• 肝摄取转运蛋白和代谢酶如何共同控制清除？

Key concepts

• 肝清除率
• 提取率
• 首过代谢
• 内在清除率
• 血流限制与能力限制清除
• 肝摄取转运蛋白
• 蛋白质结合

Key theories

肝清除率的充分混合（静脉平衡）模型

肝脏被视为一个单一的充分混合的隔室，其中驱动代谢的药物浓度等于离开器官的未结合浓度，从而将肝清除率表示为血流量、未结合分数和内在清除率的函数。

肝清除率的平行管（窦状）模型

肝脏被建模为一组平行管，药物浓度沿管从入口到出口下降，预测清除率对血流和内在清除率变化的敏感性与充分混合模型略有不同。

Mechanisms

进入肝脏的血液携带药物，这些药物可能被肝细胞摄取（通常通过OATP1B1等摄取转运蛋白），被药物代谢酶代谢，并分泌到胆汁中。生理清除模型将三个决定因素——肝血流量、药物的未结合分数和内在清除率（在不受限制的情况下，代谢能力）——结合起来，形成提取率，即单次通过时药物被清除的比例。对于高提取率药物，清除率接近并受血流量限制，因此酶活性或结合的变化影响很小；对于低提取率药物，清除率受内在清除率和未结合分数限制，因此酶诱导或抑制以及结合的变化会产生很大影响。在到达全身循环之前进入肝脏的药物可能会经历广泛的首过代谢，从而减少可利用的药物量。

Clinical relevance

肝脏清除解释了为什么某些药物表现出较大的首过损失，为什么酶抑制或诱导主要改变低提取率药物的暴露量，以及为什么肝病会改变药物处理。该主题支持药代动力学和药物相互作用研究的解释；它描述了机制以供参考，而不是个体给药的基础。

Evidence & guidelines

生理清除框架建立在Wilkinson和Shand以及Pang和Rowland的基础分析之上，他们定义了提取率和竞争性肝脏模型。Niemi及其同事综述了OATP1B1等肝摄取转运蛋白的贡献，Austin及其同事讨论了体外估算内在清除率的方法，包括微粒体结合的校正。

History

肝脏清除的现代观点出现于1975年，当时Wilkinson和Shand根据血流、结合和内在清除率重新构建了肝脏药物清除的概念；1977年，Pang和Rowland正式提出了“充分混合模型”和“平行管模型”。从20世纪90年代起，细胞色素P450酶和肝脏转运蛋白的分子表征为这些生理模型增加了机制层面。

Debates

哪种肝脏生理模型能最好地预测肝清除率？

充分混合模型和平行管模型对清除率如何响应血流、结合和内在清除率的变化做出了不同的预测，特别是对于高提取率药物，哪种模型最合适仍然是一个方法学上的讨论。

Key figures

• Grant Wilkinson
• K. Sandy Pang
• Malcolm Rowland
• Mikko Niemi

Seminal works

• wilkinson-shand-1975
• pang-rowland-1977
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

什么是高提取率药物？

它是一种肝脏在单次通过中非常有效地清除的药物，因此其肝清除率主要受血液将其输送到肝脏的速度限制，而不是受酶活性限制。

为什么酶抑制对某些药物的影响比其他药物大？

抑制代谢主要改变低提取率（能力限制）药物的清除率，这些药物的清除率取决于内在代谢活性；高提取率药物受血流限制，对此类变化不那么敏感。