血红蛋白病
血红蛋白病是一组遗传性血红蛋白疾病，血红蛋白是红细胞中负责携氧的蛋白质。它们主要分为两大机制类别：结构变异型，其中突变改变了珠蛋白链的氨基酸序列（原型为镰状血红蛋白），以及地中海贫血，其中珠蛋白链的产生量减少。它们共同构成了全球最常见的单基因疾病之一。
Definition
血红蛋白病是遗传性疾病，其中血红蛋白的一个或多个珠蛋白链的结构、合成或稳定性异常，导致结构变异型疾病（例如镰状细胞病）或珠蛋白合成的定量缺陷（地中海贫血）。
Scope
本领域旨在向读者介绍血红蛋白的遗传性疾病，以及临床血液学中与它们密切相关的遗传性红细胞疾病。它介绍了定性（结构性）缺陷和定量（地中海贫血型）缺陷之间的区别、珠蛋白基因座的遗传学，以及由疟疾选择塑造的全球流行病学。关于个体疾病的详细条目在子主题中提供；本节点是一个概括性概述，而非临床指导。
Sub-topics
Core questions
- 给定疾病是血红蛋白的结构（定性）变异型还是合成（定量）缺陷？
- 哪个珠蛋白基因簇（α或β）受影响，以及这如何与临床时间点和严重程度相关联？
- 群体遗传学和疟疾选择如何解释这些疾病的地理分布？
Key concepts
- 结构（定性）血红蛋白变异型
- 地中海贫血（定量珠蛋白合成缺陷）
- α-和β-珠蛋白基因簇
- 杂合子（携带者）对疟疾的优势
- 血红蛋白电泳和HPLC用于变异检测
- 新生儿和携带者筛查
- 复合杂合性（例如，HbS/β-地中海贫血）
Mechanisms
成人血红蛋白（HbA）是由两条α-珠蛋白链和两条β-珠蛋白链组成的四聚体，每条链结合一个血红素基团。珠蛋白基因突变主要通过两种途径致病。在结构变异型中，编码改变会改变珠蛋白链，导致形成的血红蛋白聚合、变得不稳定或氧亲和力改变；镰状血红蛋白是其原型，其中单个取代导致脱氧HbS聚合。在地中海贫血中，突变减少或消除了正常珠蛋白链的合成，导致未受影响的链过量积累、沉淀，并损害红细胞前体和成熟细胞，引起无效造血和溶血。由于α-和β-珠蛋白簇在从胎儿血红蛋白到成人血红蛋白的发育转换过程中表达，β-链疾病仅在围产期转换后才出现临床症状，而严重的α-链疾病则在子宫内表现出来。
Clinical relevance
血红蛋白病在全球范围内占遗传性贫血的很大一部分，并与新生儿筛查、携带者检测和输血实践密切相关。理解结构性与地中海贫血性之间的区别是解释血红蛋白分析和家族史的基础。本条目将这些疾病描述为一个知识领域，不能替代个体化诊断或管理。
Epidemiology
血红蛋白病集中在历史上疟疾流行的地区——撒哈拉以南非洲、地中海盆地、中东、印度次大陆和东南亚——这反映了杂合子对严重疟疾的生存优势。此后，人口流动使其在全球范围内分布。Weatherall及其同事将其描述为日益增长的全球健康负担，每年有数十万受影响的出生，并且在以前受影响较小的地区患病率不断上升。
History
这些疾病的分子时代始于1949年Pauling及其同事将镰状细胞贫血描述为一种分子疾病，Ingram后来将缺陷定位到单个氨基酸取代，从而确立了血红蛋白是第一种其疾病可追溯到明确突变的蛋白质。对地中海贫血的并行研究将其定义为珠蛋白合成的定量缺陷。认识到这些等位基因的高频率反映了疟疾选择（疟疾假说）将临床血液学与群体遗传学联系起来，并仍然是一个核心组织思想。
Key figures
- David Weatherall
- Thomas N. Williams
- Linus Pauling
- Vernon Ingram
- Martin Steinberg
Related topics
Seminal works
- weatherall-2010
- williams-weatherall-2012
- piel-2017
- rund-2005
Frequently asked questions
- 结构性血红蛋白变异与地中海贫血有什么区别？
- 结构性变异是定性缺陷：珠蛋白链以正常量产生，但序列发生改变（例如镰状血红蛋白）。地中海贫血是定量缺陷：正常珠蛋白链的产生量减少，导致其他链过量并造成损害。
- 为什么血红蛋白病在世界某些地区很常见？
- 携带单个血红蛋白病等位基因可以对严重疟疾提供部分保护，因此这些等位基因通过杂合子（携带者）优势在历史上疟疾流行的地区达到了高频率。