血红蛋白变异体与不稳定血红蛋白

血红蛋白变异体是血红蛋白的结构形式，由改变珠蛋白链氨基酸序列的突变引起。大多数在临床上无症状，但有些会改变分子的溶解度、氧亲和力或稳定性。不稳定血红蛋白是其中一个亚群，其改变的珠蛋白链在红细胞内沉淀，形成包涵体，从而缩短红细胞寿命并可能导致溶血性贫血。

Definition

血红蛋白变异体是由珠蛋白基因突变产生的结构异常血红蛋白，这些突变改变了蛋白质的氨基酸序列；不稳定血红蛋白是指那些结构改变导致其在红细胞内变性并沉淀，形成包涵体并缩短红细胞寿命的变异体。

Scope

本主题概述了结构性（定性）血红蛋白变异体作为一个类别，以及溶解度、氧亲和力和稳定性改变的后果，并区分了沉淀形成包涵体的不稳定血红蛋白。镰状细胞病是临床上最重要的结构变异体，将在其单独的条目中进行讨论并在此处交叉引用。这是一篇参考性概述，不提供个体化的临床指导。

Core questions

• 单个氨基酸的改变如何影响血红蛋白的溶解度、氧亲和力或稳定性？
• 为什么大多数血红蛋白变异体在临床上无症状，而少数会导致疾病？
• 不稳定血红蛋白与其它结构变异体有何区别？

Key concepts

• 结构性（定性）血红蛋白变异体
• 氧亲和力改变（高亲和力变异体和低亲和力变异体）
• 不稳定血红蛋白和包涵体（海因茨小体）形成
• 变异体溶解度和聚合
• 血红蛋白电泳和HPLC检测
• 临床无症状变异体与临床显著变异体
• Hb C和Hb E作为常见的结构变异体

Mechanisms

珠蛋白基因的突变可以替代、缺失或延长珠蛋白链中的氨基酸，从而产生结构异常的血红蛋白。其功能后果取决于改变发生的位置。接触表面的替代可以改变高亲和力状态和低亲和力状态之间的平衡，产生结合氧过紧或释放氧过快的变异体。影响溶解度的改变可以促进结晶或聚合。破坏珠蛋白链折叠或其与血红素结合的突变会产生不稳定血红蛋白：珠蛋白链变性，以包涵体（海因茨小体）的形式沉淀并附着在红细胞膜上，受影响的细胞被过早清除，从而导致溶血性贫血。由于许多位置的替代不会对功能产生影响，因此大多数变异体在临床上无症状，并在血红蛋白分析中偶然发现。

Clinical relevance

血红蛋白变异体在血红蛋白电泳和高效液相色谱中是常规遇到的，区分临床上无症状的变异体与那些导致氧转运改变或溶血的变异体是解释这些检测结果的一部分。本条目描述了该类别以供参考和教育，并非个体诊断或治疗的基础。

Epidemiology

已编目了数百种结构性血红蛋白变异体，但只有少数几种在人群中出现可观的频率。特别是Hb C和Hb E，分别在西非和东南亚常见，与其它血红蛋白病等位基因一样，其频率归因于疟疾选择。Williams和Weatherall将这些变异体置于更广泛的、全球分布的遗传性血红蛋白疾病负担中。

History

在镰状血红蛋白被确认为一种分子疾病之后，通过电泳对血红蛋白的调查揭示了越来越多的结构变异体，其中许多以发现地命名。Perutz关于血红蛋白结构的晶体学研究为理解特定替代如何改变氧结合和稳定性提供了框架，对不稳定血红蛋白的系统研究阐明了变性和包涵体形成如何导致溶血。

Key figures

• David Weatherall
• Thomas N. Williams
• Max Perutz
• Hermann Lehmann

Seminal works

• williams-weatherall-2012
• weatherall-2010

Frequently asked questions

所有血红蛋白变异体都有害吗？

不是。大多数结构性血红蛋白变异体在临床上无症状，是偶然发现的；只有那些改变氧亲和力、溶解度或稳定性的变异体才倾向于引起临床效应。

什么使血红蛋白“不稳定”？

不稳定血红蛋白携带的突变会破坏其正常的折叠或血红素结合，因此分子在红细胞内变性并沉淀为包涵体，缩短了细胞的寿命，并可能导致溶血性贫血。