热休克蛋白和分子伴侣

热休克蛋白（HSPs）是分子伴侣，辅助蛋白质折叠并保护细胞免受蛋白质毒性应激。尽管因受高温诱导而得名，但它们能响应许多导致蛋白质错误折叠的损伤。它们的转录受热休克因子1（HSF1）控制，当错误折叠的蛋白质积累时，HSF1被激活，使该系统成为细胞应激反应的胞质臂。

Definition

热休克蛋白是应激诱导的分子伴侣，它们结合非天然蛋白质暴露的疏水区域，以促进正确折叠、防止聚集并辅助重新折叠或降解，其表达由转录因子HSF1响应蛋白质毒性应激而驱动。

Scope

本条目涵盖主要的伴侣蛋白家族（如HSP70、HSP90和小型HSPs），它们如何识别和重新折叠非天然蛋白质，以及通过HSF1热休克反应调节其表达。它是一个细胞应激反应信号传导的机制性参考，不提供临床指导。

Core questions

• 分子伴侣如何识别需要折叠帮助的蛋白质，而自身不折叠？
• 细胞如何感知错误折叠蛋白质的负荷并将其转化为伴侣蛋白的诱导？
• 伴侣蛋白家族如何在折叠、保持和解聚之间分工？

Key concepts

• 分子伴侣
• HSP70及其共伴侣
• HSP90伴侣机制
• 小型热休克蛋白
• 热休克因子1 (HSF1)
• 热休克元件 (HSE)
• 蛋白质聚集和重新折叠

Key theories

HSF1驱动的热休克反应

该模型认为，积累的错误折叠蛋白质将伴侣蛋白从单体HSF1中滴定出来，使HSF1三聚化，结合热休克元件，并诱导伴侣蛋白基因，形成一个反馈回路，使伴侣蛋白的供应与折叠需求相匹配。

伴侣蛋白辅助的蛋白质稳态

该观点认为，伴侣蛋白在一个更广泛的蛋白质稳态网络中工作，利用ATP驱动的底物结合和释放循环来折叠、保持、解聚或将蛋白质递送至降解，从而维持细胞蛋白质组的平衡。

Mechanisms

分子伴侣识别暴露的疏水表面，这些表面在正确折叠的蛋白质中被掩埋，但在新生或错误折叠的链中暴露。HSP70通过ATP调节的循环结合短疏水片段，由J结构域共伴侣和核苷酸交换因子控制，以防止聚集并促进折叠。HSP90随后作用于一组特定的客户蛋白，包括信号激酶和受体，利用其自身的ATP酶循环和共伴侣使其成熟。小型热休克蛋白将未折叠的中间体保持在可重新折叠的状态。这些伴侣蛋白的表达受HSF1调控：在应激下，错误折叠的蛋白质将伴侣蛋白从HSF1中隔离，使其自由三聚化，进入细胞核，结合热休克元件，并诱导伴侣蛋白基因，从而使伴侣蛋白能力与需求匹配。

Clinical relevance

伴侣蛋白生物学与蛋白质错误折叠和聚集疾病（包括神经退行性疾病）以及癌症相关，在癌症中HSP90稳定致癌客户蛋白。本条目描述了伴侣蛋白和HSF1的机制以阐明该生物学；它不是个体诊断或治疗决策的基础。

History

热休克反应最早于20世纪60年代早期在果蝇染色体中观察到，表现为温度升高后的膨胀模式，随后诱导的蛋白质被鉴定并命名为热休克蛋白。随后的几十年证实，这些蛋白质是组成型和诱导型分子伴侣，对蛋白质折叠至关重要，并且它们的应激诱导受热休克因子控制，从而将它们置于更广泛的细胞蛋白质稳态概念中。

Key figures

• F. Ulrich Hartl
• Richard I. Morimoto
• Lea Sistonen
• Johannes Buchner

Seminal works

• vabulas-2010
• anckar-sistonen-2011

Frequently asked questions

如果它们对热以外的因素也有反应，为什么还叫热休克蛋白？

它们最初是作为热诱导的蛋白质被发现的，但同样的伴侣蛋白也能被许多导致蛋白质错误折叠的蛋白质毒性应激诱导，因此尽管它们的作用更广泛，但这个历史名称仍然保留。

在应激下，细胞如何知道要制造更多的伴侣蛋白？

错误折叠的蛋白质将伴侣蛋白从转录因子HSF1中吸引走；被释放的HSF1随后激活伴侣蛋白基因，因此伴侣蛋白的产生量与错误折叠蛋白质的负荷成比例增加。