蛋白质折叠与分子伴侣

蛋白质折叠是新合成的多肽链获得其特定三维结构（功能所需）的过程。折叠所需的信息包含在氨基酸序列中，但在拥挤的细胞内部，许多蛋白质无法自行可靠地折叠。分子伴侣是结合未折叠或部分折叠链的蛋白质，它们阻止这些链聚集，并帮助它们达到天然状态。

Definition

蛋白质折叠是多肽链获得其天然三维构象的过程，分子伴侣是辅助此过程的蛋白质，它们通过结合非天然状态、防止聚集并促进正确折叠来发挥作用，但本身不构成最终结构的一部分。

Scope

本主题涵盖折叠的热力学基础、折叠能量图景和聚集问题，以及辅助折叠的主要伴侣系统（如热休克蛋白和伴侣素）。这是一个分子层面的参考资料，不提供临床指导。

Core questions

• 什么决定了蛋白质的折叠形状？
• 为什么细胞内的折叠比稀溶液中更困难？
• 伴侣蛋白如何在不决定最终结构的情况下帮助多肽链折叠？
• 当折叠失败时会发生什么？

Key concepts

• 天然构象
• 折叠能量图景
• 疏水塌缩
• 聚集与错误折叠
• 分子伴侣
• 热休克蛋白 (Hsp70, Hsp90)
• 伴侣素 (GroEL/GroES, TRiC/CCT)
• 蛋白质稳态

Key theories

Anfinsen热力学假说

蛋白质的天然结构由其氨基酸序列决定，并且是生理条件下自由能最低的构象，因此折叠指令是序列固有的。

伴侣辅助折叠

在拥挤的细胞中，伴侣蛋白本身不包含折叠信息，但通过瞬时结合非天然链的暴露疏水区域，动力学上辅助折叠，防止聚集，并给予蛋白质多次机会达到其天然状态。

Mechanisms

由于天然折叠是序列编码的最低自由能状态（Anfinsen, 1973），多肽链会沿着漏斗状的能量图景探索并趋向该状态。然而，细胞质中高浓度的蛋白质使得暴露的疏水片段容易聚集。Hsp70系统等伴侣蛋白结合新生链和应激变性链上的这些片段，而GroEL/GroES和真核生物的TRiC/CCT等伴侣素则将底物封闭在一个有利于有效折叠的腔室中；ATP驱动的结合和释放循环保护着多肽链，直到它达到天然状态（Hartl & Hayer-Hartl, 2002; Hartl et al., 2011; Kim et al., 2013）。

Clinical relevance

当折叠失败，蛋白质发生错误折叠或聚集时，可能导致疾病。伴侣网络是更广泛的蛋白质稳态系统的一部分，对其进行调节被认为是干预疾病的途径（Balch et al., 2008）。本条目解释了正常机制及其普遍相关性，不作为诊断或治疗的依据。

History

20世纪中叶，Anfinsen的复性实验确立了序列决定结构，将折叠定义为一个自组装问题。从20世纪80年代末开始，热休克蛋白和伴侣素在体内辅助折叠的发现，使这一原理与拥挤细胞的现实相协调，伴侣领域也扩展到现代的蛋白质稳态概念（Hartl et al., 2011; Balch et al., 2008）。

Key figures

• Christian Anfinsen
• F. Ulrich Hartl
• Arthur Horwich
• Manajit Hayer-Hartl

Seminal works

• anfinsen-1973
• hartl-2002
• hartl-2011

Frequently asked questions

如果序列决定折叠，为什么还需要伴侣蛋白？

序列仍然指定最终结构，但在拥挤的细胞中，部分折叠的链在折叠完成之前可能会相互粘连并聚集。伴侣蛋白阻止这种情况发生，并给予多肽链多次机会达到其天然状态；它们不会改变该状态是什么。

分子伴侣与它们帮助折叠的蛋白质是同一种东西吗？

不是。伴侣蛋白是独立的蛋白质，它们瞬时结合非天然链，并且不构成最终折叠产物的一部分。