自噬与选择性蛋白质降解

自噬是一种溶酶体降解途径，它将细胞质物质（包括蛋白质、聚集体和细胞器）输送到溶酶体进行分解和回收。自噬曾被视为对饥饿的一种大块的、非选择性反应，但现在人们认识到它包括识别特定货物的选择性途径，与蛋白酶体协同维持蛋白质稳态。

Definition

自噬是双膜自噬体吞噬细胞质货物并与溶酶体融合进行降解的过程；选择性自噬利用货物受体靶向特定底物，例如泛素化蛋白质聚集体或受损细胞器，进行降解。

Scope

本条目涵盖了巨自噬的核心机制、其受营养和应激信号的调控，以及使自噬对泛素化聚集体和受损细胞器具有选择性的货物受体机制。它是自噬生物化学的参考概述，不提供临床指导。

Core questions

• 细胞如何形成自噬体并将货物输送到溶酶体？
• 自噬如何受营养和应激信号的调控？
• 自噬如何实现对特定货物的选择性？
• 自噬和蛋白酶体如何分担蛋白质周转的责任？

Key concepts

• 巨自噬
• 自噬体与溶酶体融合
• Atg蛋白和LC3脂化
• mTOR和AMPK调控
• 货物受体 (p62/SQSTM1)
• 泛素依赖性选择性
• 聚集体自噬和线粒体自噬
• 与蛋白酶体的互补性

Key theories

Atg介导的自噬体形成

一组保守的自噬相关（Atg）蛋白，包括脂化LC3/Atg8的泛素样结合系统，启动并扩展隔离膜形成吞噬货物的自噬体。

受体介导的选择性自噬

p62/SQSTM1等货物受体将泛素化底物桥接到膜结合的LC3上，使自噬能够选择性识别和降解聚集体和受损细胞器，而不是仅仅进行大块降解。

Mechanisms

在巨自噬中，mTOR和AMPK等信号整合器感知营养和能量状态并控制启动。诱导后，一组保守的Atg蛋白会形成一个隔离膜（吞噬泡）；两个泛素样结合系统驱动其扩张，包括LC3/Atg8在膜上的脂化。膜围绕细胞质货物伸长并闭合，形成双膜自噬体，然后与溶酶体融合，水解酶降解内容物以进行回收。选择性源于货物受体，它们同时结合底物上的泛素和形成中的自噬体上脂化的LC3，从而实现对泛素化聚集体（聚集体自噬）和受损细胞器（如线粒体，线粒体自噬）的靶向清除。这使得自噬成为泛素-蛋白酶体系统的伙伴，处理蛋白酶体无法处理的底物，例如大型聚集体。

Clinical relevance

自噬与神经退行性疾病、癌症、感染和衰老有关，调节自噬是一个研究领域。本条目提供细胞生物学作为背景知识，不提供诊断或治疗建议。

Evidence & guidelines

这一机制图景基于对Atg机制的遗传学和细胞生物学研究（2016年诺贝尔生理学或医学奖授予大隅良典），以及对选择性自噬受体的研究；它并非来源于临床指南。

History

溶酶体自我消化在20世纪60年代被命名为自噬，但其分子机制一直不清楚，直到20世纪90年代酵母中的遗传筛选鉴定出Atg基因，大隅良典因此项工作获得了2016年诺贝尔奖。随后，哺乳动物对应物、LC3脂化系统以及赋予选择性的货物受体被表征，将自噬从一种大块的饥饿反应转变为蛋白质稳态网络中受调控的、部分选择性的组成部分。

Debates

大块自噬的非选择性程度如何？

随着更多货物受体和选择性途径的发现，自噬在不同条件下随机降解细胞质的程度与通过受体引导的选择性降解的程度仍在不断完善。

Key figures

• Yoshinori Ohsumi
• Noboru Mizushima
• Daniel J. Klionsky
• Beth Levine
• Ivan Dikic

Seminal works

• mizushima2011
• levine2008
• mizushima2011atg

Frequently asked questions

自噬是选择性的还是非选择性的？

两者皆是。自噬可以大块降解细胞质，例如在饥饿期间，但选择性形式利用货物受体靶向特定底物，如泛素化聚集体或受损细胞器。

自噬如何补充蛋白酶体？

蛋白酶体降解单个泛素标记的蛋白质，而自噬可以清除蛋白酶体无法处理的更大结构，例如蛋白质聚集体和整个细胞器。它们共同覆盖了蛋白质和细胞器周转的范围。