分子伴侣与蛋白质折叠

分子伴侣是辅助其他蛋白质达到并维持其功能性三维结构，但本身不成为最终折叠产物一部分的蛋白质。它们帮助新生肽链折叠，防止和逆转聚集，是细胞维持其蛋白质组正确折叠能力的核心。

Definition

分子伴侣是与非天然构象的其他蛋白质相互作用的蛋白质，旨在促进正确折叠、防止不适当聚集，并辅助再折叠、解聚或靶向降解，而不会与成熟蛋白质保持结合。

Scope

本条目涵盖细胞内蛋白质折叠的原理、主要的伴侣家族及其如何利用ATP辅助折叠，以及伴侣在防止聚集和分选错误折叠蛋白质中的作用。它是折叠生物化学的参考概述，不提供临床指导。

Core questions

• 蛋白质如何在拥挤的细胞环境中达到其天然折叠？
• 主要的伴侣家族有哪些，它们如何工作？
• 伴侣如何防止和逆转聚集？
• 伴侣如何决定是给蛋白质另一次折叠尝试还是将其送去降解？

Key concepts

• Anfinsen原理
• 折叠能量景观
• 大分子拥挤
• Hsp70和Hsp40 (DnaK/DnaJ) 系统
• 伴侣蛋白 (GroEL/GroES, TRiC/CCT)
• Hsp90系统
• 保持酶和解聚酶
• 蛋白质聚集

Key theories

折叠的热力学假说 (Anfinsen原理)

蛋白质的天然构象由其氨基酸序列决定，编码结构对应于生理条件下的热力学最小值；伴侣不指定这种结构，但加速折叠并抑制竞争性聚集途径。

伴侣辅助折叠和分选

ATP依赖的伴侣系统通过迭代循环结合非天然蛋白质暴露的疏水区域，给予底物重复的折叠尝试，当折叠失败时，将其分配到隔离或降解途径。

Mechanisms

折叠是由氨基酸序列驱动的，趋向于低能量的天然状态，但在拥挤的细胞质中，部分折叠的中间体暴露出疏水表面，存在聚集的风险。伴侣识别这些表面。Hsp70系统，与Hsp40共伴侣和核苷酸交换因子一起，在ATP调节的循环中结合并释放短的疏水片段，使肽链保持在能够折叠的状态。伴侣蛋白（如细菌的GroEL/GroES和真核生物的TRiC/CCT）将底物包裹在一个腔室中，折叠在其中进行，免受聚集。Hsp90系统使特定的客户蛋白成熟。解聚酶和小型热休克蛋白有助于逆转或隔离聚集体。当折叠反复失败时，伴侣与降解系统协同作用，可以将底物导向特定的质量控制区室。

Clinical relevance

伴侣容量和蛋白质聚集在神经退行性疾病和其他蛋白质错误折叠疾病以及细胞应激反应的背景下被研究，伴侣调节策略是一个研究领域。本条目传达了基础生物化学知识，不能作为诊断或治疗的依据。

Evidence & guidelines

此处的理解基于伴侣系统的结构和生化研究以及体内折叠分析，并总结在Hartl及其同事的综述中；它并非来源于临床指南。

History

序列决定结构的思想来源于Anfinsen在20世纪中期进行的核糖核酸酶再折叠实验。分子伴侣这一术语以及辅助折叠普遍存在的认识出现在20世纪80年代，热休克蛋白是其原型。20世纪90年代和21世纪初对GroEL/GroES以及Hsp70和Hsp90系统的结构和功能研究确立了此处总结的机制图景。

Debates

伴侣蛋白主要是提供一个被动笼子还是主动重塑折叠？

伴侣蛋白的封装是仅仅防止聚集（Anfinsen笼子）还是主动重塑底物的折叠景观，一直存在争议，有证据支持被动和主动贡献。

Key figures

• F. Ulrich Hartl
• Arthur L. Horwich
• Christian B. Anfinsen
• Judith Frydman
• Helen Saibil

Seminal works

• hartl2002
• hartl2011
• balchin2016

Frequently asked questions

伴侣是否向蛋白质添加折叠信息？

不。天然结构由氨基酸序列编码（Anfinsen原理）。伴侣不指定折叠；它们防止聚集并提供有利环境，使折叠能够高效进行。

为什么许多伴侣也是热休克蛋白？

热等应激会增加蛋白质的解折叠和聚集，因此细胞会诱导伴侣作为热休克反应的一部分来恢复折叠能力。许多组成型伴侣也具有这种应激诱导的作用。