蛋白质折叠与酶组装

在酶催化任何反应之前，其新合成的多肽链必须折叠成精确的三维形状，并且许多酶还必须将几条链组装成一个功能性复合物。折叠由氨基酸序列驱动，但在细胞中由分子伴侣辅助，其失败可能产生无活性或易聚集的蛋白质。

Definition

蛋白质折叠是多肽链获得其功能性三维结构的过程；酶组装是折叠的亚基（和任何辅因子）随后结合形成完整、具有催化活性的酶的过程。

Scope

本条目涵盖折叠的热力学基础、分子伴侣辅助折叠和质量控制、亚基组装成四级结构，以及错误折叠和聚集的后果。它将折叠和组装视为参考生物化学内容，不提供临床指导。

Core questions

• 蛋白质的折叠结构由什么决定？
• 分子伴侣如何在细胞中辅助折叠？
• 酶如何由多个亚基组装而成？
• 当折叠失败时会发生什么？

Key concepts

• 天然态和自由能最小值
• 序列决定结构
• 分子伴侣
• 亚基的四级组装
• 蛋白质错误折叠和聚集
• 淀粉样蛋白形成
• 计算结构预测

Key theories

Anfinsen热力学假说

在生理条件下，蛋白质的天然、自由能最低的构象由其氨基酸序列编码，因此功能所需的折叠信息存在于序列本身中。

Mechanisms

新生多肽会探索各种构象，并趋向于其天然的、自由能最低的状态，该状态由细胞条件下的序列决定。由于拥挤的细胞环境有利于错误折叠和聚集，分子伴侣会结合暴露的疏水区域，防止不适当的结合，并为多肽链提供反复正确折叠的机会，而质量控制系统则会降解那些折叠失败的蛋白质。许多酶随后会组装其折叠的亚基，并结合所需的辅因子，形成有活性的全酶。当折叠出错时，蛋白质可能会失去活性或转化为有序的聚集体，例如淀粉样原纤维。计算预测的进展现在可以直接从序列准确推断折叠结构。

Clinical relevance

蛋白质错误折叠和聚集是一系列人类疾病的特征，因此理解折叠及其质量控制是生物医学研究的重要背景知识。本条目描述了折叠和组装的生物学原理以供参考，不作为诊断或治疗的依据。

History

Anfinsen的复性实验，在其1973年的论述中进行了综合，确立了序列编码结构，并提出了折叠如何如此迅速发生的难题。随后分子伴侣的发现表明，尽管热力学决定了最终状态，但细胞积极辅助折叠路径并防止聚集（Tyedmers及其同事，2010）。关于错误折叠的研究将异常折叠与淀粉样疾病联系起来（Chiti和Dobson，2006；Knowles及其同事，2014），深度学习方法后来实现了从序列准确预测结构（Jumper及其同事，2021）。

Key figures

• Christian B. Anfinsen
• Christopher M. Dobson
• F. Ulrich Hartl

Seminal works

• anfinsen-1973
• chiti-2006
• jumper-2021

Frequently asked questions

蛋白质序列真的包含折叠所需的所有信息吗？

在生理条件下，天然结构是序列的最低自由能状态，因此折叠信息编码在序列中；然而，在拥挤的细胞中，通常需要分子伴侣才能有效地达到该状态并避免聚集。

酶组装为何对活性很重要？

许多酶只有作为折叠的多亚基复合物并结合辅因子时才具有活性；正确的折叠和组装是形成完整活性位点的先决条件。