氧化应激信号

氧化应激信号描述了细胞如何感知并响应活性氧（ROS）。在低水平、受控的条件下，活性氧作为信号信使，可逆地氧化特定的蛋白质半胱氨酸；当活性氧的产生超过抗氧化防御时，由此产生的氧化应激会损害脂质、蛋白质和DNA，并启动保护性转录程序，其中最突出的是KEAP1-Nrf2抗氧化响应。

Definition

氧化应激信号是一种基于氧化还原的信号转导，其中活性氧可逆地氧化传感器半胱氨酸以传递信号，并且当氧化剂与抗氧化剂之间的不平衡有利于氧化剂时，会激活保护程序——主要是KEAP1-Nrf2通路——以恢复氧化还原稳态，或者如果被压倒，则导致大分子损伤。

Scope

本条目涵盖了活性氧作为信号分子和损伤剂的双重作用、作为氧化还原信号基础的氧化还原敏感半胱氨酸化学，以及抵御氧化应激的KEAP1-Nrf2抗氧化响应。它是细胞应激响应信号传导中的一个机制性参考，不提供临床指导。

Core questions

• 活性氧如何作为特异性信号而非仅仅是无差别损伤？
• 生理性氧化还原信号与病理性氧化应激有何区别？
• KEAP1-Nrf2系统如何感知氧化剂并启动抗氧化转录响应？

Key concepts

• 活性氧（ROS）
• 氧化还原稳态和抗氧化防御
• 可逆半胱氨酸氧化
• KEAP1-Nrf2-ARE通路
• 过氧化氢作为信号分子
• 线粒体活性氧
• 大分子的氧化损伤

Key theories

通过可逆半胱氨酸氧化进行的氧化还原信号传导

过氧化氢和相关氧化剂通过可逆地氧化靶蛋白上反应性半胱氨酸残基来传递特异性信号，从而改变其活性，使活性氧在受控的生理范围内充当第二信使。

KEAP1-Nrf2抗氧化响应

氧化剂或亲电试剂修饰KEAP1上的传感器半胱氨酸，从而阻止转录因子Nrf2降解，使其能够激活细胞保护性抗氧化和解毒基因的模型。

Mechanisms

活性氧主要由线粒体呼吸和NADPH氧化酶产生，可以与靶蛋白上低pKa半胱氨酸硫醇反应，可逆地形成亚磺酸和二硫键，从而改变蛋白质活性；这是氧化还原信号的化学基础。主要的保护性传感器是KEAP1，它是一种E3泛素连接酶的接头，通常靶向转录因子Nrf2进行降解。氧化剂或亲电试剂对KEAP1传感器半胱氨酸的修饰会损害这种降解，因此Nrf2会积累，进入细胞核，并激活编码抗氧化酶和解毒蛋白的抗氧化响应元件基因。当活性氧超过这些系统的缓冲能力时，氧化损伤会在脂质、蛋白质和DNA中积累。

Clinical relevance

氧化应激与衰老、神经退行性疾病、心血管和代谢疾病以及癌症有关，在这些疾病中，线粒体功能障碍或慢性炎症会增加活性氧，并启动抗氧化响应。本条目旨在解释信号机制以阐明其生物学原理；它不是个体诊断或治疗决策的依据，也不支持抗氧化剂补充。

History

氧化应激作为氧化剂和抗氧化剂之间不平衡的概念在20世纪80年代被阐明。随后的研究认识到，活性氧不仅是破坏性副产物，也是通过可逆半胱氨酸氧化作用的生理信号分子，KEAP1-Nrf2系统的发现提供了抵御氧化和亲电应激的核心诱导性防御。

Key figures

• Helmut Sies
• Navdeep S. Chandel
• Masayuki Yamamoto
• John D. Hayes

Seminal works

• schieber-2014
• tebay-2015

Frequently asked questions

活性氧总是有害的吗？

不是。在低水平、受调控的条件下，过氧化氢等活性氧通过可逆地氧化特定蛋白质半胱氨酸而充当信号分子；危害主要发生在活性氧产生压倒抗氧化防御时。

细胞如何抵御氧化应激？

主要的诱导性防御是KEAP1-Nrf2通路：氧化剂修饰KEAP1，释放转录因子Nrf2以开启编码抗氧化和解毒酶的基因。