未折叠蛋白反应与内质网应激

未折叠蛋白反应（UPR）是监测和保护内质网（ER）折叠能力的信号系统。当未折叠或错误折叠的蛋白质在内质网腔内积聚时——这种情况称为内质网应激——三个跨膜传感器被激活，以减少蛋白质折叠负荷，扩大折叠能力，并清除有缺陷的蛋白质。如果应激无法解决，同一通路会转而触发细胞死亡。

Definition

未折叠蛋白反应是一种内质网到细胞核的信号转导系统，其中传感器IRE1、PERK和ATF6检测内质网中错误折叠蛋白质的积累，并启动转录和翻译程序，以恢复折叠稳态，或者，如果应激未解决，则使细胞走向死亡。

Scope

本条目涵盖了后生动物UPR的三个分支（IRE1、PERK和ATF6），它们各自如何感知内质网应激并进行转导，它们共同协调的适应性程序，以及从适应到细胞凋亡的转换。它是细胞应激反应信号传导中的一个机制性参考，不提供临床指导。

Core questions

• 细胞如何检测到内质网蛋白质折叠需求超过其容量？
• UPR的三个分支如何各自将内质网应激转导为不同的基因表达变化？
• 什么决定了UPR是适应性地解决应激还是触发细胞凋亡？

Key concepts

• 内质网应激
• IRE1和XBP1剪接
• PERK和eIF2-alpha磷酸化
• ATF6蛋白水解激活
• BiP/GRP78伴侣蛋白
• 内质网相关降解 (ERAD)
• 翻译衰减

Key theories

UPR的三分支传感器模型

内质网应激由三个平行的跨膜传感器——IRE1、PERK和ATF6——共同检测的框架，它们共同减弱整体翻译，扩大伴侣蛋白和折叠能力，并增强内质网相关降解，将它们的输出整合为分级响应。

适应性到终末期UPR转换

该模型认为UPR最初是细胞保护性的，但在慢性或严重的内质网应激下，它会重新编程为凋亡信号传导，因此应激的持续时间和强度决定了细胞命运。

Mechanisms

积累的错误折叠蛋白质将内质网伴侣蛋白BiP从三个传感器的腔内结构域中滴定出来，从而激活它们。IRE1是一种核糖核酸内切酶，剪接XBP1信使RNA以产生一个转录因子，该转录因子诱导伴侣蛋白和ERAD基因。PERK磷酸化翻译起始因子eIF2-alpha，从而减弱整体蛋白质合成以减少传入的折叠负荷，同时选择性地促进ATF4的翻译。ATF6转运到高尔基体，在那里被裂解以释放一个转录因子片段，该片段与剪接的XBP1一样，驱动折叠和降解机制的表达。这些分支共同扩大了折叠能力并清除了有缺陷的蛋白质；如果稳态未能恢复，持续的信号传导将转向促凋亡输出。

Clinical relevance

内质网应激和UPR信号传导与代谢疾病、分泌细胞生物学、神经退行性疾病和癌症有关，在这些疾病中，蛋白质处理组织中的慢性应激会激活这些通路。本条目描述了信号传导机制，以阐明疾病生物学；它不是个体诊断或治疗决策的基础。

History

UPR最初在酵母中被定义，其中IRE1传感器和内质网伴侣蛋白的转录诱导在20世纪90年代早期被识别。PERK和ATF6分支随后在后生动物中被表征，建立了三传感器结构，后来的工作将UPR从一个简单的应激通路重新定义为一个也控制细胞命运决定的稳态调节器。

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Kazutoshi Mori
• Randal J. Kaufman
• Claudio Hetz

Seminal works

• ron-walter-2007
• walter-ron-2011

Frequently asked questions

什么是内质网应激？

内质网应激是指未折叠或错误折叠的蛋白质在内质网中积累的状态，因为折叠需求超过了细胞器的容量，这会激活未折叠蛋白反应。

同一通路如何既能保护细胞又能杀死细胞？

当内质网应激轻微且短暂时，UPR会恢复折叠稳态，但当应激严重或长时间时，相同的传感器会将其信号传导重新编程为细胞凋亡，因此结果取决于应激的强度和持续时间。