X染色体失活与基因组印记
X染色体失活和基因组印记是两种表观遗传现象，它们在不改变DNA序列的情况下，产生稳定、可遗传的基因表达差异。在雌性哺乳动物中，两条X染色体中的一条会被转录沉默，以平衡两性之间X连锁基因的剂量；在基因组印记中，一部分常染色体基因仅根据其亲本来源从一个亲本等位基因表达。本领域将这些依赖于亲本和染色体的单等位基因表达形式以及它们出错时引起的疾病归为一类。
Definition
X染色体失活是雌性哺乳动物细胞中一条X染色体的发育性沉默，以实现剂量补偿；而基因组印记是某些基因的表观遗传标记，使其仅从母系或父系遗传的等位基因表达。
Scope
本领域涵盖了哺乳动物通过X染色体失活进行剂量补偿的逻辑，建立和维持失活X染色体的非编码RNA和染色质机制，在印记位点建立亲本来源印记的过程，亲本来源效应的表型后果，以及印记疾病的临床组别。它被构建为机制和概念的参考和教育地图，而非诊断或治疗指导。
Sub-topics
Core questions
- 哺乳动物如何平衡XX和XY个体之间X连锁基因的剂量？
- 哪些分子信号选择、沉默和维持失活的X染色体？
- 亲本来源印记如何在生殖系中建立并在胚胎中被读取？
- 当X染色体失活或印记被破坏时，临床上会发生什么？
Key concepts
- 剂量补偿
- 随机与印记X染色体失活
- 功能性嵌合（Lyonization）
- 单等位基因、亲本来源表达
- 差异甲基化区域（印记控制区域）
- 印记的生殖系重编程
- 单亲二倍体和表观突变
Key theories
- Lyon假说（X染色体失活）
- Mary Lyon提出，在雌性哺乳动物中，一条X染色体在发育早期随机且稳定地失活，因此每个细胞只表达一条X染色体上的基因，雌性是两种细胞群的功能性嵌合体。
- 印记的亲本冲突（亲缘）理论
- 基因组印记被解释为母系和父系遗传等位基因之间在分配给后代的资源方面进行进化拉锯战的结果，这可以解释为什么父系表达的基因通常促进生长，而母系表达的基因通常抑制生长。
Mechanisms
这两种现象都依赖于叠加在未改变DNA上的稳定表观遗传状态。在X染色体失活中，长链非编码RNA XIST在未来的失活X染色体上被上调，顺式包裹该染色体，并招募染色质修饰复合物，这些复合物会沉积抑制性组蛋白标记和DNA甲基化，将染色体转化为异染色质的、大部分沉默的巴氏小体，并通过细胞分裂忠实地传播。在印记中，甲基化标记在雄性或雌性生殖系中在印记控制区域建立，并能在早期胚胎发育的全基因组重编程中存活；这些差异甲基化区域随后在个体生命周期中指导附近基因的等位基因特异性表达。因此，这两个系统都利用DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA来创建染色体或亲本来源的记忆。
Clinical relevance
这些系统的紊乱是公认的人类疾病的基础：偏斜或不完全的X染色体失活调节女性X连锁疾病的表达，而印记的缺失、获得或错误设置则导致具有特征性生长和神经发育特征的印记疾病。本领域解释了连接表观遗传状态与表型的机制，并支持对遗传学文献的批判性阅读；它是描述性的，不作为个体诊断或管理的依据。
Epidemiology
随机X染色体失活使每个雌性哺乳动物成为细胞嵌合体，这是雌性生物学的一个近乎普遍的特征，而非疾病。印记基因在基因组中占少数（大约几百个基因），但它们引起的印记疾病是单独罕见的先天性疾病，它们共同导致生长和神经发育障碍。
History
该领域始于1961年，当时Mary Lyon提出单X染色体失活来解释小鼠的被毛颜色嵌合现象和剂量补偿。基因组印记在20世纪80年代通过核移植和基因靶向实验得到证实，这些实验表明母系和父系基因组在功能上并不等同；分子时代在20世纪90年代随着XIST的发现以及区分亲本等位基因的甲基化标记的发现而到来。随后的工作将非编码RNA、染色质和染色体结构整合到表观遗传单等位基因表达的统一图景中。
Key figures
- Mary F. Lyon
- Edith Heard
- Wolf Reik
- Azim Surani
- Carmen Sapienza
Related topics
Seminal works
- lyon-1961
- reik-walter-2001
- galupa-heard-2018
- peters-2014
Frequently asked questions
- X染色体失活和基因组印记有什么关系？
- 两者都是表观遗传机制，在不改变DNA序列的情况下沉默基因或染色体的一个拷贝。X染色体失活为了剂量补偿而沉默整个X染色体，而印记则根据其亲本来源沉默特定的常染色体等位基因；两者都依赖于DNA甲基化、组蛋白标记和非编码RNA。
- 为什么这些机制在医学上很重要？
- 当X染色体失活偏斜或印记丢失或错误设置时，由此产生的基因剂量变化可能导致或改变疾病，包括一组明确的印记疾病。理解这些机制有助于阐明为什么某些疾病的发生取决于突变或染色体变化的亲本来源。