增强子、沉默子与远距离调控

真核基因不仅受其邻近启动子的调控，还受远端调控DNA元件（增强子增加转录，沉默子抑制转录）的控制，这些元件可以在很大的基因组距离上发挥作用。通过结合转录因子并与靶启动子物理性地形成环状结构，这些元件整合了指定基因何时何地表达的信号。

Definition

增强子和沉默子是顺式调控DNA元件，它们通过结合调控蛋白并通过染色质环化与启动子接触，分别从远距离增加或减少靶基因的转录，且其作用在很大程度上独立于其位置或方向。

Scope

本主题涵盖增强子和沉默子的定义特性、增强子活性与位置和方向无关的性质、远端元件通过环化机制接触启动子的方式、细胞身份基因中超级增强子的概念，以及绝缘子在划定调控区域中的作用。这是一个机制性的分子主题，不提供临床指导。

Core questions

• 调控元件如何控制染色体上远处的基因？
• 增强子与启动子、增强子与沉默子有何区别？
• 正确的增强子-启动子配对是如何实现和限制的？
• 为什么有些基因受增强子簇（超级增强子）的控制？

Key concepts

• 增强子和沉默子
• 位置和方向独立的作用
• 转录因子结合位点
• 增强子-启动子环化
• 超级增强子
• 绝缘子和拓扑边界
• 组织特异性基因调控

Key theories

通过环化招募激活

远端增强子被认为通过结合转录因子发挥作用，这些因子招募共激活因子和转录机器到启动子，并通过染色质环化使其接近，从而将招募原理扩展到远距离控制。

Mechanisms

增强子是包含转录因子结合位点簇的DNA片段；一旦结合，这些因子会招募共激活复合物和染色质修饰因子，并通过中间染色质的环化使增强子与靶启动子发生物理接触。这种环化解释了元件如何在数十或数百千碱基的距离上发挥作用，并且在很大程度上与其方向无关。沉默子的作用方式类似，但它们招募的是抑制因子。一些定义细胞身份的基因受增强子密集聚集的簇（称为超级增强子）的调控，这些超级增强子与极高的转录输出和对扰动的敏感性相关。绝缘子元件和拓扑结构域边界限制了哪些增强子可以到达哪些启动子，有助于防止邻近基因的不适当激活。现在，全基因组的因子结合和染色质标记图谱绘制使得在整个基因组中预测增强子成为可能。

Clinical relevance

影响增强子和沉默子的变异和重排可能导致基因失调，并促成发育障碍和癌症，而超级增强子生物学为细胞身份程序的维持提供了信息。本条目为教育背景知识，不作为个体诊断或治疗决策的依据。

History

增强子最初在20世纪80年代早期被定义为病毒和细胞序列，它们无论位置或方向如何都能促进转录。招募激活的观点和染色质环化机制的证明确立了远端元件如何到达启动子；Bulger和Groudine（2011）以及Shlyueva及其同事（2014）的综述综合了增强子的特性和全基因组鉴定，Hnisz及其同事（2013）则引入了细胞身份和疾病基因的超级增强子概念。

Debates

“超级增强子”是独特的功​​能类别还是数量上的极端？

关于超级增强子是代表一种质上不同的调控实体，还是仅仅是普通增强子连续体中高占有率的一端，存在争议，这对于如何测量和解释增强子活性具有影响。

Key figures

• Mark Ptashne
• Mark Groudine
• Richard Young
• Alexander Stark

Seminal works

• bulger-groudine-2011
• hnisz-2013
• shlyueva-2014

Frequently asked questions

增强子如何调控DNA上远处的基因？

增强子与其靶启动子之间的染色质会形成环状结构，使两者在物理上接近，从而使结合在增强子上的因子能够作用于启动子。

增强子和启动子有什么区别？

启动子是转录起始的位点，位于基因的正上游；增强子是远端元件，它能增加启动子的转录，并能在远距离和任一方向上发挥作用。