顺式调控元件和增强子

基因是否被激活以及激活的强度，主要取决于基因附近或远处结合调控蛋白的短DNA序列。这些顺式调控元件——锚定转录机制的启动子和增强转录机制的增强子——编码了基因表达的时间和地点指令，通常通过DNA环化作用在远距离发挥作用。

Definition

顺式调控元件是与它们所控制的基因位于同一分子上的非编码DNA序列，通过结合调控蛋白来决定基因的转录；增强子是顺式调控元件，它们增加目标基因的转录，通常在远距离且不依赖方向。

Scope

本主题涵盖了顺式调控元件的主要类别（启动子、增强子和相关序列）、转录因子如何识别它们，以及增强子如何通过远距离作用控制表达。它是参考和教育材料；调控变异在疾病中的作用被普遍描述，而非作为临床指导。

Core questions

• 顺式调控元件的主要类型有哪些？
• 增强子如何从远距离激活基因？
• 转录因子如何识别调控序列？
• 为什么调控DNA中的变异会影响基因表达和表型？

Key concepts

• 顺式调控元件
• 启动子
• 增强子
• 转录因子结合位点
• 增强子-启动子环化
• 超级增强子
• 沉默子和绝缘子
• 组织特异性调控

Mechanisms

转录因子结合顺式调控元件内的序列特异性基序。启动子将RNA聚合酶定位在转录起始位点，而增强子——可以位于数千个碱基之外，上游、下游或内含子中——招募激活因子并通过染色质环化与启动子接触以促进转录。结合因子的组合整合了细胞信号，使得基因在正确的细胞类型和条件下表达；强增强子簇（超级增强子）驱动定义细胞特性的基因的特别高表达。

Clinical relevance

许多与性状和疾病相关的变异并非位于编码序列中，而是位于顺式调控元件中，它们可以改变转录因子结合并改变基因的产生量；因此，理解这些元件有助于解释非编码变异。本主题提供此背景以供参考和教育，并非个体诊断或治疗的基础。

Epidemiology

全基因组图谱绘制表明，调控元件的数量远远超过基因，在人类细胞类型中标记了数十万个候选增强子，并且基因组中大多数功能性非编码注释由以细胞类型特异性方式活跃的此类调控序列组成。

Evidence & guidelines

顺式调控元件的全基因组清单来源于转录因子结合和染色质标记的功能基因组学图谱绘制，以ENCODE目录为例，并有综述综合了增强子的特性和预测。这些提供了调控DNA的参考注释。

History

增强子在20世纪80年代早期被定义为一种无论其与基因的距离或方向如何都能促进转录的序列。随后的几十年确立了转录因子、染色质环化以及最近的超级增强子的作用，并且全基因组项目绘制了整个基因组的调控元件图谱。

Debates

增强子如何与其目标基因匹配？

增强子可以跳过较近的基因而作用于远处的基因，并且预测给定增强子控制哪个基因——从序列、染色质接触和活性来看——仍然是一个活跃且尚未完全解决的问题。

Key figures

• Alexander Stark
• François Spitz
• Eileen Furlong
• Richard Young

Seminal works

• encode-2012
• shlyueva-2014
• hnisz-2013

Frequently asked questions

增强子如何控制远处的基因？

DNA折叠使得远处的增强子通过染色质环化与基因的启动子发生物理接触，从而使结合在增强子上的因子能够刺激转录。

如果调控变异不改变蛋白质，为什么它们仍然重要？

它们可以改变基因转录的强度或在哪些细胞中转录，因此启动子或增强子中的变异可以改变正常蛋白质的量，这足以影响性状和疾病风险。