发育增强子和沉默子

增强子和沉默子是远端调控DNA元件，它们分别增加和减少其靶基因的转录，是执行发育程序的主要开关。在分化过程中，增强子被选择性激活或停用，沉默子则施加抑制，从而使相同的基因组在不同谱系中驱动不同的表达程序。它们的活性状态通过特征性染色质标记来读取，使细胞的调控景观变得可见。

Definition

发育增强子和沉默子是远端顺式调控元件，在发育过程中激活或抑制谱系特异性基因表达；它们的活性以特征性组蛋白修饰为标志——特别是增强子上的H3K4me1，其中H3K27ac区分活跃状态和预备状态——这些修饰随细胞分化而变化。

Scope

本主题涵盖了区分活跃、预备和沉默调控元件的染色质特征；预备增强子如何预测后期的激活；增强子库如何随细胞谱系承诺而变化；以及沉默子和Polycomb抑制如何关闭基因。它将发育顺式调控元件作为分化表观遗传学的一个主题来处理，作为参考材料而非临床指导。

Core questions

• 哪些染色质标记区分活跃、预备和沉默的调控元件？
• 预备增强子如何预测基因后期的激活？
• 细胞承诺于某个谱系时，增强子库如何变化？
• 沉默子和Polycomb区域如何强制执行稳定的抑制？

Key concepts

• 增强子和沉默子作为远端调控元件
• H3K4me1增强子标记
• H3K27ac与活跃和预备增强子
• 预备增强子预测激活
• 分化时的增强子停用
• Polycomb介导的沉默
• 染色质状态图

Key theories

增强子染色质特征

增强子以H3K4me1为标记，H3K27ac的额外存在将活跃增强子与预备增强子区分开来；通过全基因组读取这些标记，可以推断细胞的调控状态和发育阶段。

染色质状态分割

组蛋白标记的组合定义了一小组重复出现的染色质状态——启动子、活跃和预备增强子、抑制区域——这些状态可以在不同细胞类型中绘制，以描绘调控元件在分化过程中如何部署和转换。

Mechanisms

增强子和沉默子通过招募转录因子和共调节因子发挥作用，这些因子环化并调节靶启动子。它们的活性编码在染色质中：增强子获得H3K4me1，而获得H3K27ac（并失去H3K27me3）标志着从预备状态到活跃状态的转变，停用则逆转这一过程。预备增强子带有增强子特征但未完全激活，允许基因在需要之前做好准备。随着细胞分化，谱系特异性增强子被激活，而替代命运的增强子则被停用，沉默子与Polycomb标记的区域共同施加稳定的抑制。全基因组染色质状态图揭示了这些元件及其在不同细胞类型中状态的转变。

Clinical relevance

由于发育增强子控制基因表达的时间和地点，它们的破坏与发育和疾病表型相关，增强子图谱有助于解释非编码调控变异。本主题解释了调控元件如何模式化基因表达；它描述的是生物学，而不是个体诊断或治疗决策的基础。

History

通过染色质特征系统鉴定增强子的工作在2010年左右迅速发展，当时的研究表明H3K4me1标记增强子，H3K27ac区分活跃状态和预备状态（Creyghton et al., 2010; Rada-Iglesias et al., 2011）。随后，对多种人类细胞类型进行的全基因组染色质状态分割提供了调控元件在分化过程中如何部署和转换的图谱（Ernst et al., 2011），并且综合研究将增强子调控与其在疾病中的失调联系起来（Lee & Young, 2013）。

Debates

染色质标记对真实增强子功能的预测性如何？

H3K4me1和H3K27ac等组蛋白特征能可靠地标记候选增强子，但标记的存在是否等同于特定背景下的功能性调控活性存在争议，因为许多有标记的元件在测试时显示出微弱或依赖于背景的作用。

Key figures

• Joanna Wysocka
• Alvaro Rada-Iglesias
• Rudolf Jaenisch
• Bradley Bernstein
• Richard Young

Seminal works

• rada-iglesias-2010
• creyghton-2010
• ernst-2011

Frequently asked questions

活跃增强子和预备增强子有什么区别？

两者都带有增强子标记H3K4me1，但活跃增强子额外带有H3K27ac并驱动转录，而预备增强子缺乏H3K27ac（并可能带有抑制性H3K27me3），并处于等待后期激活的状态。

增强子为何对发育很重要？

增强子和沉默子决定了基因何时何地开启或关闭，因此这些元件的选择性激活和停用是单个基因组驱动不同细胞谱系独特基因表达程序的机制。