遗传毒性和致突变性

遗传毒性是指化学物质损害遗传物质的能力，而致突变性是指其在DNA序列或结构中产生可遗传变化的能力。遗传毒性化学物质——直接或经代谢活化后——形成DNA加合物，导致链断裂或碱基氧化；如果这种损伤未能修复并在复制过程中固定下来，就会成为突变，这是致癌过程中的一个关键早期事件。

Definition

遗传毒性是化学物质引起的DNA和染色体损伤；致突变性是此类损伤中导致基因组稳定、可遗传改变的子集。

Scope

本主题涵盖化学物质如何损害DNA，损伤如何转化为突变，以及用于检测遗传毒性和致突变潜力的主要检测方法。它是化学毒理学中的一个机制和方法学参考，并非临床指导。

Core questions

• 毒物通过哪些化学机制损害DNA？
• DNA损伤如何转化为固定突变，修复在其中扮演什么角色？
• 哪些检测方法可以区分遗传毒性化学物质和非遗传毒性化学物质？
• 遗传毒性与致癌的多步骤过程有何关联？

Key concepts

• DNA加合物和共价结合
• 氧化性DNA损伤（例如，8-氧代鸟嘌呤）
• 点突变和染色体畸变
• DNA修复和损伤固定
• Ames试验和细菌回复突变
• 彗星试验和微核试验
• 遗传毒性致癌物与非遗传毒性致癌物

Key theories

加合物到突变途径

反应性化学物质及其代谢物形成共价DNA加合物或氧化碱基；如果未修复，这些损伤在复制过程中会导致错配，从而固定一个可能引发癌症的突变。

氧化性DNA损伤作为致突变机制

活性氧物种产生8-氧代鸟嘌呤等碱基损伤，这些损伤在复制过程中发生错配，将氧化应激和金属暴露与致突变和致癌联系起来。

Mechanisms

遗传毒性始于反应性化学物质（通常在代谢活化后）与DNA相互作用。亲电代谢物在DNA碱基上形成共价加合物；活性氧物种氧化碱基和糖磷酸骨架，产生8-氧代鸟嘌呤和链断裂等损伤。细胞会部署修复系统——碱基切除修复、核苷酸切除修复及其他——来清除这些损伤，但如果损伤持续到S期，可能导致错配，一旦复制，就会形成固定突变。癌基因和肿瘤抑制基因中的此类突变是致癌的早期步骤。遗传毒理学通过一系列检测方法评估这种潜力：用于检测点突变的细菌回复突变（Ames）试验，用于检测链断裂的彗星试验，以及用于检测染色体损伤的微核试验。在遗传毒性致癌物（通过直接DNA损伤起作用）和非遗传毒性致癌物（通过其他机制促进癌症）之间存在实际区别。

Clinical relevance

遗传毒性评估对于评价药物、食物成分和环境化学品的致癌危害至关重要。此处描述的机制和检测方法支持危害理解和研究；它们并非个体诊断或治疗决策的基础。

Evidence & guidelines

此处总结的机制基于已有的DNA损伤综述和标准遗传毒理学方法。监管遗传毒性测试遵循国际协调的测试指南；本条目旨在传达机制理解，而非重述具体的指南程序。

History

遗传毒理学形成于对突变是致癌基础的认识。20世纪70年代Bruce Ames引入细菌突变试验，提供了一种将化学致突变性与致癌潜力联系起来的快速筛选方法，从而推动了该领域的发展。后来的工作表征了DNA加合物、氧化性DNA损伤以及更广泛的体外和体内检测遗传毒性危害的方法。

Debates

遗传毒性致癌物是否存在阈值？

遗传毒性致癌物是否无阈值作用（意味着在任何剂量下都存在风险），或者DNA修复是否建立了实际阈值，这仍然是一个有争议的问题，对风险评估具有重大影响。

Key figures

• Bruce Ames
• Marcus S. Cooke
• F. Peter Guengerich

Seminal works

• cooke-2003
• valko-2006
• guengerich-2008

Frequently asked questions

遗传毒性与致突变性有什么区别？

遗传毒性是指任何化学物质引起的DNA或染色体损伤；致突变性是产生DNA序列中稳定、可遗传变化的更狭窄的特性。所有诱变剂都具有遗传毒性，但并非所有遗传毒性损伤都会成为固定突变。

遗传毒性如何检测？

使用一系列检测方法，包括用于基因突变的细菌Ames试验、用于DNA链断裂的彗星试验以及用于染色体损伤的微核试验。