染色体结构变异

染色体结构变异是基因组的大规模重排，包括缺失、重复、插入、倒位和易位，它们改变了从千碱基到整个染色体臂范围内的DNA片段的顺序、方向或数量。它们是遗传多样性的主要组成部分，也是疾病的重要原因，有时通过改变基因剂量起作用，有时通过在重排断裂点破坏基因或其调控环境起作用。

Definition

染色体结构变异是一类基因组改变，涉及通常大于千碱基的片段，包括缺失、重复、插入、倒位和易位，它们可以是平衡的（没有遗传物质的净获得或丢失）或非平衡的（有获得或丢失）。

Scope

本主题涵盖染色体的结构重排：平衡性改变，如倒位和相互易位，它们保留了总遗传内容；以及非平衡性改变，如缺失和重复，它们改变了总遗传内容。它探讨了这些变异是如何产生的，如何检测它们，以及它们致病的机制。由拷贝数明确定义的剂量改变将在关于拷贝数变异的姊妹主题中更全面地处理；本条目是参考资料，而非临床指导。

Key concepts

• 缺失和重复
• 倒位
• 易位（相互易位和罗伯逊易位）
• 平衡与非平衡重排
• 断裂点和基因破坏
• 非等位同源重组
• 基因组疾病
• 位置效应

Mechanisms

结构变异通过多种机制产生，包括重复序列之间的非等位同源重组（在由节段重复序列侧翼的区域中常见）、非同源末端连接和基于复制的错误。疾病后果取决于重排的类型和位置：非平衡缺失和重复改变了它们所跨越基因的剂量；平衡倒位和易位如果未影响基因可能无害，但可能在断裂点破坏基因或将基因与其调控元件分离（位置效应）。由侧翼重复序列介导的复发性重排导致已识别的基因组疾病（Stankiewicz & Lupski, 2010; Feuk et al., 2006）。大规模人群研究已编目每个基因组数千个结构变异，其中大多数是良性的（Sudmant et al., 2015）。

Clinical relevance

结构变异是许多染色体和基因组疾病的基础，并导致发育和生殖问题；平衡重排在携带者中可能临床上无声，但在后代中可能导致非平衡结果。不同的检测方法（核型分析、染色体微阵列和基因组测序）检测不同大小范围和类型的结构改变。本主题描述了这些变异如何产生和表征，并非个体诊断或治疗决策的依据。

Epidemiology

群体规模测序显示，结构变异虽然数量远少于单核苷酸变异，但每个基因组影响的总碱基对更多；2,504个基因组的综合图谱编目了数万个结构变异位点，其中大多数是常见的和良性的（Sudmant et al., 2015）。

Debates

平衡重排会致病吗？

平衡易位或倒位保留了总遗传物质，可能表现为良性，但如果断裂点破坏了基因或其调控区域，它仍然可能导致疾病，并且可能产生导致受影响后代的非平衡配子，因此染色体水平的平衡并不能保证中性效应。

Seminal works

• feuk-2006
• stankiewicz-2010
• sudmant-2015

Frequently asked questions

平衡重排和非平衡重排有什么区别？

平衡重排（如相互易位或倒位）在没有遗传物质净获得或丢失的情况下重新组织DNA，而非平衡重排（如缺失或重复）则改变了存在的DNA总量。

结构变异与点突变有何不同？

点突变改变一个或几个核苷酸，而结构变异涉及更大的片段——通常是一个千碱基或更多——这些片段被缺失、重复、倒位或移动，通常一次影响许多基因或其调控。