结构变异：类型与机制

结构变异是基因组在片段尺度上重排的方式目录——包括缺失、重复、插入、倒位和易位——以及产生它们的突变过程。区分这些类型并理解其机制起源，才能对重排进行命名、解释其断点并推断其可能后果。

Definition

结构变异是影响DNA片段的基因组改变——包括缺失、重复、插入、倒位以及染色体间或染色体内易位——当总序列内容保留时分类为平衡变异，当其增加或丢失时分类为非平衡变异。

Scope

本主题阐述了主要的结构变异类别，以及平衡重排（保留总DNA含量）与非平衡重排（改变总DNA含量）之间的对比，然后将每种类别与其产生的DNA修复和重组机制联系起来。这是一篇关于变异分类和机制的参考性论述，而非临床指导。

Core questions

• 结构变异的主要类别有哪些，它们之间有何不同？
• 哪些变异是平衡的，哪些是非平衡的，这种区分为何重要？
• 它们通过哪些机制产生——重组、复制错误、修复、逆转录转座？
• 具有共同断点的复发性变异与非复发性变异有何区别？

Key concepts

• 缺失、重复、插入、倒位、易位
• 平衡重排与非平衡重排
• 复发性变异与非复发性变异
• 断点和连接序列
• 非同源末端连接 (NHEJ)
• 微同源性
• 复杂结构变异

Key theories

非等位同源重组 (NAHR)

高度相似但非等位重复拷贝（例如侧翼区域的片段重复）之间的重组，产生复发性缺失和重复，其断点聚集在共享重复序列内。

基于复制的重排 (FoSTeS / MMBIR)

复制叉停滞和模板转换以及微同源介导的断裂诱导复制解释了非复发性和复杂重排，其中复制机制利用短的微同源序列片段切换模板并连接远距离序列。

Mechanisms

结构变异由少数几种特征明确的过程产生。非等位同源重组利用长段近乎相同的序列（通常是片段重复）作为底物，产生具有可重现断点的复发性缺失和重复。非同源末端连接和微同源介导的末端连接通过重新连接末端来修复双链断裂，通常伴有小的缺失或插入，且同源性很少或没有。基于复制的机制（复制叉停滞和模板转换，以及微同源介导的断裂诱导复制）通过复制过程中的模板转换产生非复发性和复杂事件。逆转录转座插入移动元件的新拷贝。每种机制都留下特征性的连接特征，可以通过配对末端测序和分离读取测序来解析。

Clinical relevance

结构变异的类别和机制决定了其在健康科学中如何被解释——平衡重排可能在断点处破坏基因，同时保持剂量完整，而非平衡事件则改变基因拷贝数。本条目解释了变异类型及其机制起源，作为一种概念框架，并非个体诊断或治疗的依据。

Epidemiology

配对末端测序和读段深度测序研究表明，缺失是最常被记录的非平衡变异，重复、插入和倒位也普遍存在，并且机制留下了群体特征：由长同源重复序列侧翼的区域显示出复发性变异，而其余大部分结构变异是非复发性的。对数千个基因组的综合图谱已经量化了每种类别的相对贡献。

History

随着全基因组调查揭示结构变异的普遍性，人们开始关注其产生方式。Lupski关于复发性基因组疾病的工作确立了非等位同源重组作为一种与基因组结构相关的机制，2009年Hastings、Lupski、Rosenberg和Ira的综合研究将基于重组、复制和修复的途径组织成一个统一的框架。随后，配对末端测序使得断点连接可以直接读取，并可以从连接特征推断机制。

Debates

复杂的多断点重排有多常见？

基于复制和灾难性过程可以产生具有多个断点的变异，这些变异难以简单分类；随着长读长方法解析更多连接点，其真实流行率和机制边界仍在研究中。

Key figures

• James R. Lupski
• P. J. Hastings
• Jan O. Korbel
• Stephen W. Scherer
• Evan E. Eichler

Seminal works

• feuk-2006
• hastings-2009
• korbel-2007

Frequently asked questions

平衡结构变异和非平衡结构变异有什么区别？

平衡变异，如倒位或相互易位，在不改变总序列量的情况下重排DNA，而非平衡变异，如缺失或重复，则增加或丢失基因组物质。

为什么有些结构变异会在相同的断点处复发？

复发性变异通常通过非等位同源重组在侧翼区域的长段近乎相同的重复拷贝之间产生，因此断点落在这些共享重复序列内，并在不相关的个体中再次出现。