拷贝数变异和结构变异

拷贝数变异和结构变异是基因组的大规模变化——缺失、重复、插入、倒位和易位——它们改变的是DNA片段的拷贝数或其排列，而非单个碱基。由于它们可以包含整个基因或调控区域，因此需要与用于点突变不同的检测和解释方法。

Definition

拷贝数变异是指DNA片段的获得或丢失，导致其拷贝数相对于参考基因组发生变化；结构变异是更广泛的一类大型基因组重排——包括缺失、重复、插入、倒位和易位——它们改变基因组内容或组织。

Scope

本条目涵盖了结构变异的主要类别、它们的检测和描述方式、剂量敏感性这一特殊的解释问题，以及为什么这些变异与小序列变异的处理方式不同。它是一个方法学参考主题，而非临床指导。

Core questions

• 基因组中发生哪些类型的结构变化，它们是如何分类的？
• 拷贝数变异和结构变异是如何检测和描述的？
• 为什么剂量敏感性对于解释拷贝数变化至关重要？
• 大型变异的解释与单核苷酸变异的解释有何不同？

Key concepts

• 拷贝数变异（缺失/重复）
• 结构变异（倒位、易位、插入）
• 剂量敏感性（单倍剂量不足/三倍剂量敏感性）
• 断点和基因内容
• 微阵列和基于测序的检测
• 良性拷贝数多态性

Mechanisms

结构变异通过非等位基因同源重组和复制错误等机制产生，这些机制会导致DNA片段的缺失、重复、倒位或易位。它们通过染色体微阵列和短读长及长读长测序等方法进行检测，每种方法都具有特征性的分辨率和断点准确性（Alkan et al., 2011）。解释的关键在于变异所跨越的基因或调控元件，以及剂量敏感性——即受影响基因的拷贝丢失（单倍剂量不足）或拷贝获得（三倍剂量敏感性）是否具有有害性。早期的基因组调查显示，拷贝数变异很常见，并包含许多良性多态性（Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006），因此区分致病性变异和良性变异需要群体参考数据，例如来自大型测序联盟的数据（1000 Genomes Project Consortium, 2015）。

Clinical relevance

拷贝数变异和结构变异在基因组疾病中占有相当大的比例，并由细胞基因组学和测序实验室报告，因此理解它们的类别和剂量逻辑是评估此类报告的一部分。本条目描述了检测和解释概念，并非个体诊断或治疗的依据。

Epidemiology

拷贝数变异是人类基因组的一种正常且普遍的特征，许多变异代表良性多态性；这一背景由早期的全基因组调查确立，并由大型人群项目进一步完善（Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006; 1000 Genomes Project Consortium, 2015）。致病性部分是少数，必须与这种常见变异区分开来。

History

大型染色体异常几十年来都可以通过核型分析观察到，但亚微观拷贝数变异直到2000年代中期才通过基于阵列的调查被广泛认识（Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006）。随后，测序技术实现了断点的碱基对分辨率，以及结构变异的系统性发现和基因分型（Alkan et al., 2011; 1000 Genomes Project Consortium, 2015）。

Debates

如何判断拷贝数变异的临床意义？

由于拷贝数变异包含大量的良性多态性，判断一个变异是否致病取决于基因内容、剂量敏感性、大小和群体频率，而不仅仅是其存在本身，并且临界判读仍然是解释上的难题。

Seminal works

• sebat-2004
• sharp-2006
• alkan-2011

Frequently asked questions

拷贝数变异与点突变有何不同？

拷贝数变异改变的是整个DNA片段的拷贝数，可以跨越整个基因，而点突变只改变单个碱基；因此，它们的检测和解释方法也不同。

所有的拷贝数变异都有害吗？

不是。拷贝数变异在健康基因组中很常见，其中大部分是良性多态性；只有少数是致病性的，区分两者依赖于基因内容、剂量敏感性和群体频率。